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Extracellular adenosine metabolism in melanoma and pancreatic cancer

Shevchenko, Ivan

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Abstract

Adenosin ist ein kleines Molekül, das die Effektorzellen des Immunsystems supprimiert und die Aktivität von immunsupprimierenden Zellen verbessert. Dies geschieht durch die zweistufige Hydrolyse von ATP durch extrazelluläre CD39 und CD73 Ektonukleotidasen. Diese Enzyme sind in verschiedenen Populationen von Immunzellen sowie auf Tumorzellen exprimiert und sie können zur Immunsuppression beitragen, welche sich in der Tumor-Mikroumgebung entwickelt. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war, die Rolle von CD39 und CD73 Ektonukleotidasen in der Regulation der anti-Tumor-Immunität in tumortragenden Organismen zu untersuchen. Hierzu wurden unterschiedliche Populationen von Immunzellen betrachtet. Wir nutzten ret transgene Mäuse, welche spontan Melanome entwickeln, und das orthotopen Panc02 Mausmodell duktaler Adenokarzinome des Pankreas. Beide Modelle ähneln stark der klinischen Situation im Patienten. Die Expression von Ektonukleotidasen auf verschiedenen Subpopulationen von Immunzellen wurde hinsichtlich ihres Phänotyps und ihrer Funktion analysiert. Unsere Untersuchungen zeigten, dass CD39 und CD73 auf der Oberfläche von regulatorischen T-Zellen (Tregs) in Mäusen stark exprimiert sind. Darüber hinaus wurde die Expression von den Ektonukleotidasen auf CD4+FoxP3- konventionellen T-Zellen (Tcons) und CD8 T-Zellen beobachtet. Die tumorinfiltrierenden Tcons und CD8 T-Zellen enthalten große Anteile von CD39+ und CD73+-Zellen (insbesondere im Panc02 Pankreaskarzinommodell). Dies lässt vermuten, dass die Expression von den Ektonukleotidasen auf T-Zellen durch die Tumor-Mikroumgebung beeinflusst werden könnte. Des Weiteren fanden wir, dass Tcons mit dem aktivierten Phänotyp (CD25+) in CD39+ und CD73+-Zellen stark angereichert wurden. Außerdem enthielten in vitro-aktivierte Tcons und CD8 T-Zellen höhere Anteile von CD39+-Zellen als unstimulierten Zellen. Die beobachtete Hochregulation der Ektonukleotidasen auf den aktivierten T-Zellen könnte einen Mechanismus der negativen Feedback-Regulation durch auto- und/oder parakrine Adenosineffekte darstellen. Der Anteil von den CD39+CD73+ Zellen in der Population der Gedächtnis-CD4-T-Zellen erwies sich als signifikant höher als in den naiven CD4 T-Zellen. Die Population der Gedächtnis CD8-T-Zellen zeigte eine starke Anreicherung an CD39+-Zellen, obwohl der Anteil der CD73+ Untergruppe ähnlich in naiven und Gedächtniszellen war. Darüber hinaus stellten wir fest, dass sowohl CD4 als auch CD8 IFN-gamma-produzierende T-Zellen einen höheren Anteil von CD39+ und CD73+-Zellen aufweisen im Vergleich zu den jeweiligen IFN-gamma-negativen Zellpopulationen. Diese Daten deuteten an, dass CD39 und CD73 auf Gedächtniszellen Adenosinproduktion vermitteln könnten. Damit stellen unsere Daten einen neunen Mechanismus der auto-und / oder parakrinen Regulation dar, der eine mögliche schädliche Gedächtnis-T-Zell-Antwort verhindern könnte. Unsere Untersuchungen bezüglich der Rolle der Ektonukleotidasen auf CD11b+Gr1+ Myeloiden Suppressorzellen (MDSCs) zeigten, dass die Mehrheit der CD11b+Ly6G+Ly6C- granulocytischen MDSCs CD39 und CD73 koexprimieren. Wichtig ist, dass der Anteil an CD73+-Zellen unter granulocytischen MDSCs signifikant höher ist als unter unreifen CD11b+Gr1+myeloiden Zellen, welche in gesunden Mäusen als Gegenstück zu den MDSCs betrachtet werden. Darüber hinaus fanden wir einen wesentlichen Anteil an CD73+-Zellen unter monozytischen MDSCs in den pankreatischen Tumoren. Diese Daten deuten darauf hin, dass die Expression der Ektonukleotidasen auf den MDSCs zur Immunsuppression in einem tumortragenden Organismus beitragen könnten. Mit dem ret transgenen Mausmodell des Melanoms gelang es uns zu zeigen, dass die Verabreichung eines CD73-Inhibitors oder eines A2a-Rezeptor-Antagonisten (SCH58261) das Überleben von tumortragenden Mäusen verlängerte und gleichzeitig die Infiltration von MDSCs in den Tumoren reduzierte. Diese Substanzen könnten somit vielversprechend für eine Krebstherapie sein. Zusammenfassend ist festzuhalten, dass CD39 und CD73 sowohl in der Regulation der T-Zellaktivierung und des T-Zellgedächtnisses als auch in der Aktivität von MDSCs beteiligt sein könnten. Dies deutet darauf hin, dass die Regulation der Adenosinherstellung und -signalkaskade in der Entwicklung neuer Strategien für Tumorimmuntherapien hilfreich werden könnte.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Umansky, Prof. Dr. Viktor
Place of Publication: Heidelberg, Deutschland
Date of thesis defense: 6 November 2013
Date Deposited: 12 Nov 2013 10:45
Date: 2013
Faculties / Institutes: The Faculty of Bio Sciences > Dean's Office of the Faculty of Bio Sciences
Subjects: 570 Life sciences
Controlled Keywords: adenosine, melanoma, pancreatic adenocarcinoma
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