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Die Bedeutung der GRK2 für die pathologische Myokardhypertrophie

Reinkober, Julia

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PDF, German
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Abstract

Die pathologische myokardiale Hypertrophie ist eine Anpassungsreaktion des Herzens auf eine Vielzahl mechanischer und auch hormoneller Stimuli, die ein erster Indikator für eine sich später entwickelnde chronische Herzinsuffizienz (Herzschwäche) darstellt und letztendlich zu einer erhöhten Mortalität führt. Die G-Protein-gekoppelte Rezeptorkinase 2 (GRK2) galt bislang vor allem als ein zentraler Regulator der β-adrenergen Signaltransduktion. In Vorarbeiten konnte bereits gezeigt werden, dass GRK2 in dieser Funktion maßgeblich zur Entstehung und Progression der Herzinsuffizienz beiträgt. Ebenso konnte an einem Mausmodell (TAC) gezeigt werden, dass GRK2 im Rahmen der pathologischen Myokardhypertrophie hochreguliert wird, nicht jedoch bei der physiologischen Hypertrophie nach Schwimmtraining bei Mäusen. In einer kardial-spezifischen konditionellen GRK2 knockout (GRK2KO) Maus nach TAC wurde zudem eine signifikante Repression der pathologischen Myokardhypertrophie nachgewiesen. In der vorliegenden Arbeit wurde die bislang unerforschte, mögliche kausale Rolle von GRK2 bei der Entstehung der pathologischen Myokardhypertrophie und ihr Eingreifen in die Signaltransduktionskaskaden untersucht. Die in vivo an einer konditionellen GRK2KO Maus untersuchten Veränderungen pro-hypertropher Parameter wurden in einem Zellkulturmodell mit neonatalen Kardiomyozyten reproduziert. Ebenso konnte eine Zunahme der GRK2 Level, unter pro-hypertrophen Bedingungen nachgewiesen werden. Es konnte gezeigt werden, dass durch einen siRNA- vermittelten knockdown von GRK2 die pro-hypertrophe Zellantwort vermindert wurde. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass GRK2 über Gαq und PI3Kγ Einfluss auf die PI3K/AKT/GSK3β induzierte NFAT Aktivierung nimmt und als eine Art Scaffold Protein die pathologische Hypertrophie moduliert. Die Entschlüsselung der Rolle der GRK2 in der pathologischen Myokardhypertrophie eröffnet die Möglichkeit neuer Therapieansätze nicht nur in Hinsicht auf die Hypertrophie im Herzen, sondern auch in der Prävention der Entwicklung einer Herzinsuffizienz.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Wieland, Prof. Dr. Thomas
Date of thesis defense: 17 October 2013
Date Deposited: 05 Dec 2013 06:52
Date: 2013
Faculties / Institutes: The Faculty of Bio Sciences > Dean's Office of the Faculty of Bio Sciences
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