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Characterisation of transcriptome changes caused by alcohol addiction

Stählin, Oliver

German Title: Charakterisierung von durch Alkoholabhängigkeit verursachten Transkriptomveränderungen

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Download (3MB) | Lizenz: Creative Commons LizenzvertragCharacterisation of transcriptome changes caused by alcohol addiction by Stählin, Oliver underlies the terms of Creative Commons Attribution 3.0 Deutschland

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Abstract

Alcoholism is a psychiatric disorder whose main symptom is an uncontrollable desire to consume alcoholic beverages and which is often associated with a disturbed impulse control. The aim of this thesis was to improve the understanding of the molecular foundations of alcohol addiction and impulsive behaviour through four gene expression studies. The first sub-project analysed if there is an interaction between alcohol addiction and the body's 'endogenous clock'. DNA microarrays were used to measure genome-wide transcription rates in the nucleus accumbens of alcohol-drinking rats and control animals at different times of the day. The experiment did not provide evidence that such a systematic interaction is taking place in the investigated brain region. Based on the vast number of genes that were found to be diurnally oscillating, the study could nonetheless show how important it is to consider the time of measurement as an important variable in gene expression experiments. The second sub-project aimed at registering genome-wide transcription curves over a period of 24 hours in the blood of healthy human volunteers. Using also DNA microarrays, the main focus was again on genes with circadian oscillating expression levels. The obtained rhythmic expression profiles were mostly from immune genes and can now be used as a baseline for a follow-up study which will assess the impact of alcohol addiction on diurnal gene expression profiles in human blood. In the third study we analysed genome-wide transcription levels in the infralimbic cortex and the nucleus accumbens of rats which had been selectively bred for extremes of high and low impulsivity. This microarray study discovered several genes which were closely linked to the degree of impulsive behaviour in the rats. Some of the most differentially expressed genes were P2ry12, Frzb and Gprc5b. In the fourth sub-project we analysed the expression of four candidate genes, AUTS2, GRIN3A, RASGRF2 and TACR1 in brain tissue taken from deceased alcoholics and non-alcoholic control persons. The expression of AUTS2 was linked to a single-nucleotide polymorphism (SNP) which was situated in an intronic region of the gene and which had been previously associated with increased alcohol consumption. No such link could be established for RASGRF2 concerning a similarly situated SNP. The expression of GRIN3A was elevated in the prefrontal cortex and the expression of TACR1 diminished in the anterior cingulate cortex of alcohol addicted subjects.

Translation of abstract (German)

Alkoholismus ist ein Krankheitsbild der Psychiatrie, das durch einen unkontrollierbaren Drang zum Konsum alkoholhaltiger Getränke gekennzeichnet ist und häufig mit einer gestörten Impulskontrolle einhergeht. Ziel dieser Arbeit war es die molekularbiologischen Grundlagen der Alkoholsucht und der Impulsivität anhand von vier Genexpressionsstudien besser zu verstehen. Die erste Teilstudie ging dabei der Frage nach, ob es eine Wechselwirkung zwischen Alkoholismus und eine Störung der körpereigenen „inneren Uhr“ gibt. Dazu wurde mittels DNA-Microarrays die genomweite Transkription im Nucleus accumbens von Alkohol-trinkenden Ratten sowie Kontrolltieren zu verschiedenen Tageszeitpunkten gemessen. Das Experiment hat keinen Hinweis auf eine derartige, systematische Wechselwirkung in der untersuchten Hirnregion geliefert. Aufgrund der Vielzahl an detektierten tageszeitabhängigen Genexpressionskurven konnte die Studie aber zeigen wie wichtig es ist bei Genexpressionsexperimenten den genauen Messzeitpunkt zu wählen und in allen Gruppen konstant zu halten. Die zweite Teilstudie hatte zum Ziel über einen Zeitraum von 24 Stunden die genomweite Transkription mittels DNA-Microarray Technologie im Blut von gesunden Probanden zu messen. Der Fokus lag hier wiederum auf Genen mit tageszeitabhängig oszillierender Expression. Die detektierten rhythmischen Expressionskurven stammten zum größten Teil von Immungenen und können nun als Ausgangsbasis für eine Fortsetzungsstudie zur Störung der zirkadianen Genexpression im Blut von alkoholabhängigen Patienten dienen. In der dritten Teilstudie wurde die Genexpression im infralimbischen Kortex und im Nucleus accumbens von Ratten untersucht, die bidirektional auf eine möglichst geringe oder eine möglichst hohe Neigung zu impulsivem Verhalten hin gezüchtet worden waren. Eine Reihe von Genen konnte ermittelt werden, die im Zusammenhang mit dem Hang zur Impulsivität standen, darunter P2ry12, Frzb und Gprc5b. In der vierten Studie wurde die Expression von vier Kandidatengenen, AUTS2, GRIN3A, RASGRF2 und TACR1 im Hirngewebe von verstorbenen Alkoholikern und Kontrollpersonen untersucht. Während die Expression von AUTS2 im Zusammenhang mit einem Einzelnukleotid-Polymorphismus (SNP) stand, der in einem Intron des Gens liegt und mit einem verstärkten Hang zum Alkoholkonsum assoziiert worden war, konnte für RASGRF2 kein derartiger Zusammenhang bezüglich eines ähnlich gelegenen SNPs festgestellt werden. Im Gehirn von Alkoholkranken war die Expression von GRIN3A im präfrontalen Kortex verringert und die von TACR1 im anterioren Teil des Gyrus cinguli erhöht.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Spanagel, Prof. Dr. Rainer
Date of thesis defense: 12 December 2013
Date Deposited: 19 Dec 2013 08:46
Date: 2013
Faculties / Institutes: Service facilities > Zentralinstitut für Seelische Gesundheit
Subjects: 570 Life sciences
Controlled Keywords: Alkoholismus, Endogene Rhythmik, Impulsivität
Uncontrolled Keywords: Alcoholism, circadian rhythm, impulsivity, gene expression, DNA microarray
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