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A cancer immunotherapy approach targeting mutant isocitrate dehydrogenase 1

Schumacher, Theresa

German Title: Mutierte Isozitrat-Dehydrogenase 1 als Zielstruktur für einen Krebsimmuntherapieansatz

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Abstract

Point mutations in the isocitrate dehydrogenase (IDH) genes are an early, if not the earliest event during the development of gliomas and other tumors, such as acute myeloid leukemia (AML). Among grade II and grade III gliomas, more than 80 % carry an IDH mutation. In these entities, mutations almost exclusively affect the catalytically critical arginine residue of the cytoplasmic IDH1, leading to the amino acid exchange to histidine (R132H). This and other IDH mutations result in a neomorphic enzyme function and the production of the oncometabolite 2-­‐hydroxyglutarate (2-­‐HG) and thus genome-­‐wide hypermethylation and malignant transformation. The work at hand demonstrates the suitability of IDH1R132H as a target for immunotherapy in an MHC-­‐humanized mouse model, A2.DR1. Peptides encompassing the mutated region bound MHC class II in vitro and induced a mutation-­‐specific CD4+ T helper (Th) response in vivo, whose antigen-­‐specificity persisted in a specific T cell line and clone and which was accompanied by IDH1R132H-­‐specific antibody production. To detect IDH1R132H-­‐specific IgG in mouse and human serum, a peptide-­‐coated ELISA was established. Several tested patients with IDH1R132H+ gliomas showed spontaneous IDH1R132H-­‐specific antibody and CD4+ Th1 cell responses. Preventive and therapeutic IDH1R132H peptide vaccination of A2.DR1 mice bearing syngeneic IDH1R132H+ sarcomas resulted in an effective mutation-­‐specific antitumor immune response capable of controlling tumor growth in a CD4+ T and B cell-­‐ dependent manner. Functionality of the vaccine was evidenced by loss of IDH1R132H expression in IDH1-­‐transduced sarcomas and infiltration of IDH1R132H-­‐specific CD4+ T cells into the tumor bulk. Compared to therapeutic MHC II-­‐mediated peptide vaccination against the well-­‐established cancer testis antigen 1 (CTAG1B, NY-­‐ESO-­‐1), IDH1R132H is a relevant neoantigen of comparable efficacy. Given the IDH1R132H-­‐mediated accumulation of 2-­‐HG, the effect of this metabolite on human T cells is of potential relevance during IDH1R132H-­‐targeted immunotherapy. However, neither human peripheral CD4+ nor CD8+ T cell functions from healthy subjects were affected by 2-­‐HG. In conclusion, IDH1R132H represents a potentially clinically meaningful tumor-­‐specific neoantigen. Conceptually, patients with low-­‐grade and anaplastic gliomas with a high II prevalence of the IDH1R132H mutation represent a patient population, which may particularly benefit from a tumor vaccine, as there is currently no therapy preventing recurrence in this relatively young and immunologically competent patient population. Moreover, patient groups with other IDH1R132H-­‐mutated tumors might potentially also benefit from such a vaccine.

Translation of abstract (German)

Während der Entwicklung von Gliomen und anderer Tumore, wie z. B. akuter myeloischer Leukämie (AML), sind Punktmutationen in den Isozitrat-­‐Dehydrogenase (IDH) Genen ein frühes, wenn nicht das früheste Ereignis. Mehr als 80 % der Grad II und Grad III Gliome tragen eine IDH Mutation. In diesen Entitäten betreffen Mutationen fast ausschließlich den katalytisch kritischen Argininrest des zytoplasmatischen IDH1 und führen zum Aminosäureaustausch zu Histidin (R132H). Diese und andere IDH Mutationen resultieren in einer neomorphen enzymatischen Funktion und der Produktion des Onkometaboliten 2-­‐ Hydroxyglutarat (2-­‐HG). Die Akkumulation von 2-­‐HG führt zu genomweiter Hypermethylierung und maligner Transformation. Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Eignung der IDH1R132H Mutation als Zielstruktur für Immuntherapien in einem MHC-­‐humanisierten Mausmodell, in A2.DR1-­‐Mäusen. Peptide, die die Mutationsregion enthalten, banden an MHC Klasse II in vitro und induzierten eine mutationsspezifische CD4+ T Helfer (Th) Antwort in vivo, deren Antigenspezifität auch in einer spefischen T-­‐Zelllinie und einem Klon persistierte und die von IDH1R132H-­‐spezifischer Antikörperproduktion begleitet war. Um IDH1R132H-­‐spezifische IgG in murinem und humanem Serum zu detektieren, wurde ein Peptid-­‐beschichteter ELISA etabliert. Ein Teil der untersuchten Patienten mit IDH1R132H+ Gliomen wurde positive auf spontane IDH1R132H spezifische Antikörper und CD4+ Th1 Zellen getestet. Präventive und therapeutische Peptidvakzinierung mit IDH1R132H von A2.DR1 Mäusen, die syngene IDH1R132H+ Sarkome trugen, resultierte in einer effektiven mutationsspezifischen anti-­‐Tumor Immunantwort. Abhängig von CD4+ T-­‐Zellen und B-­‐Zellen konnte das Tumorwachstum durch die induzierte Immunantwort kontrolliert werden. Die Funktionalität der Vakzine wurde durch den Verlust der IDH1R132H Expression in transduzierten Tumoren und der Infiltration IDH1R132H-­‐ spezifischer CD4+ T-­‐Zellen in die Tumormasse gezeigt. Verglichen mit therapeutischer MHC II vermittelter Peptidvakzinierung gegen das etablierte Tumor-­‐Hoden-­‐Antigen CTAG1B (NY-­‐ ESO-­‐1), ist IDH1R132H ein relevantes Neoantigen vergleichbarer Wirksamkeit. Aufgrund der IDH1R132H-­‐vermittelten Akkumulation von 2-­‐HG ist der Effekt dieses Metaboliten auf humane T-­‐Zellen von potenzieller Relevanz für eine IDH1R132H-­‐gerichtete IV Immuntherapie. Jedoch waren weder periphere CD4+ noch CD8+ T-­‐Zellfunktionen von Probanden durch 2-­‐HG beeinträchtigt. Schlussfolgernd lässt sich sagen, dass die IDH1R132H Mutation ein potentziell bedeutungsvolles, tumorspezifisches Neoantigen ist. Konzeptuell repräsentieren Patienten mit niedriggradigen und anaplastischen Gliomen mit einer hohen Prävalenz der IDH1R132H Mutation eine Patientenpopulation, die besonders von einer Tumorvakzine profitieren kann, da es derzeit keine Therapie gibt, die ein Rezidiv in dieser relativ jungen, immunologisch kompetenten Patientenpopulation verhindert. Darüber hinaus könnten Patientengruppen mit anderen IDH1R132H-­‐mutierten Tumoren möglicherweise von solch einer Vakzine profitieren.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Platten, Prof. Dr. Michael
Date of thesis defense: 14 April 2014
Date Deposited: 13 Jun 2014 10:59
Date: 2014
Faculties / Institutes: The Faculty of Bio Sciences > Dean's Office of the Faculty of Bio Sciences
Subjects: 500 Natural sciences and mathematics
570 Life sciences
Uncontrolled Keywords: Gliom, Vakzinierung, IDH1,
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