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Electrodiffusion Models of Axon and Extracellular Space Using the Poisson-Nernst-Planck Equations

Pods, Jurgis Jonas

German Title: Elektrodiffusionsmodelle des Axons und des Extrazellulärraums unter Verwendung der Poisson-Nernst-Planck-Gleichungen

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Abstract

In studies of the brain and the nervous system, extracellular signals – as measured by local field potentials (LFPs) or electroencephalography (EEG) – are of capital importance, as they allow to simultaneously obtain data from multiple neurons. The exact biophysical basis of these signals is, however, still not fully understood. Most models for the extracellular potential today are based on volume conductor theory, which assumes that the extracellular fluid is electroneutral and that the only contributions to the electric field are given by membrane currents, which can be imposed as boundary conditions in the mathematical model. This neglects a second, possibly important contributor to the extracellular field: the time- and position-dependent concentrations of ions in the intra- and extracellular fluids.

In this thesis, a 3D model of a single axon in extracellular fluid is presented based on the Poisson-Nernst-Planck (PNP) equations of electrodiffusion. This fundamental model includes not only the potential, but also the concentrations of all participating ion concentrations in a self-consistent way. This enables us to study the propagation of an action potential (AP) along the axonal membrane based on first principles by means of numerical simulations. By exploiting the cylinder symmetry of this geometry, the problem can be reduced to two dimensions. The numerical solution is implemented in a flexible and efficient way, using the DUNE framework. A suitable mesh generation strategy and a parallelization of the algorithm allow to solve the problem in reasonable time, with a high spatial and temporal resolution. The methods and programming techniques used to deal with the numerical challenges of this multi-scale problem are presented in detail.

Special attention is paid to the Debye layer, the region with strong concentration gradients close to the membrane, which is explicitly resolved by the computational mesh. The focus lies on the evolution of the extracellular electric potential at different membrane distances. Roughly, the extracellular space can be divided into three distinct regions: first, the distant farfield, which exhibits a characteristic triphasic waveform in response to an action potential traveling along the membrane. This is consistent with previous modeling efforts and experiments. Secondly, the Debye layer close to the membrane, which shows a completely different extracellular response in the form of an “AP echo”, which is also observed in juxtacellular recordings. Finally, there is the intermediate or diffusion layer located in between, which shows a gradual transition from the Debye layer potential towards the farfield potential. Both of these potentialregions show marked deviations from volume conductor models, which can be attributed to the redistribution of concentrations and associated ion fluxes. These differences are explained by analyzing the capacitive and ionic components of the potential.

In an extension, we also include myelination into the model, which has a significant impact on the extracellular field. Again, the numerical results are compared to volume conductor models.

Finally, a model study is carried out to assess the magnitude of ephaptic effects, i.e. the influence of the electric field of one cell on a neighboring cell, in a somewhat artificial geometry. While the results probably can not be interpreted quantitatively in the majority of physiological situations, the qualitative behavior shows interesting effects. An axon can elicit an action potential in a surrounding bundle of axons, given that the distance is small enough and the resistivity of the extracellular medium is significantly increased. Further results of this study are extremely large extracellular potentials with amplitudes up to 100 mV and an unusual neuronal firing mode in which the cell is not depolarized by an increase in the intracellular potential, but by a decrease in the extracellular potential. Some literature references are given that show that these observations are consistent with previous studies.

Translation of abstract (German)

In Studien des Gehirns und des Nervensystems sind extrazelluläre Signale – gemessen in der Form von Local Field Potentials (LFPs) oder als Elektroenzephalografie (EEG) – von großer Bedeutung, da sie die simultane Erhebung von Daten mehrerer Neuronen erlauben. Die genaue biophysikalische Grundlage dieser Signale ist jedoch noch immer nicht vollständig verstanden. Heutzutage basieren die meisten Modelle für das extrazelluläre Potential auf dem Konzept von “Volume Conductors” (Volumenleitern), bei denen angenommen wird, dass die extrazelluläre Flüssigkeit elektroneutral ist und dass die einzigen Beiträge zum extrazellulären Feld von Membranströmen stammen, die als Randbedingungen ins mathematische Modell Einzug finden. Dies vernachlässigt einen zweiten, möglicherweise bedeutenden Beitrag zum extrazellulären Feld: Die zeit- und ortsabhängigen Konzentrationen der in den intra- und extrazellulären Fluiden befindlichen Ionen.

In dieser Arbeit wird ein 3D-Modell eines Axons in extrallulärer Flüssigkeit auf Basis der Poisson-Nernst-Planck Gleichungen der Elektrodiffusion präsentiert. Dieses fundamentale Modell beinhaltet das Potential und zudem die Konzentrationen aller beteiligten Ionen in einer selbstkonsistenten Art und Weise. Dies ermöglicht es, die Ausbreitung eines Aktionspotentials (AP) entlang der axonalen Membran auf Basis grundlegender physikalischer Gesetze mit den Mitteln der numerischen Simulation zu studieren.

Durch das Ausnutzen der Zylindersymmetrie der vorliegenden Geometrie kann das Problem auf zwei Dimensionen reduziert werden. Die numerische Lösung ist in einer flexiblen und effizienten Weise unter Verwendung des DUNE-Frameworks implementiert. Eine geeignete Gittergenerierungsstrategie und eine Parallelisierung des numerischen Algorithmus erlauben es, das Problem in angemessener Zeit und mit einer hohen räumlichen und zeitlichen Auflösung zu lösen. Die verwendeten Methoden und Programmiertechniken zur Überwindung der numerischen Herausforderungen dieses Multiskalen-Problems sind detailliert dargestellt.

Besondere Beachtung gilt dabei dem Debye-Layer, der Region nahe der Membran, innerhalb der die Konzentrationen starke Gradienten aufweisen. Diese Region ist im Rechengitter explizit aufgelöst. Das Hauptaugenmerk liegt auf der Entwicklung des extrazellulären elektrischen Potentials bei unterschiedlichen Abständen von der Membran. Der Extrazellulärraum kann grob in drei verschiedene Bereiche aufgeteilt werden: Erstens das Fernfeld, in welchem die Wellenform einen charakteristischen dreiphasigen Verlauf aufweist. Dies ist konsistent mit vorhergehenden Modellierungsversuchen. Zweitens der Debye-Layer nahe der Membran, welcher eine gänzlich andere extrazelluläre Antwort in Form eines “AP-Echos” aufweist, welches auch in juxtazellulären Messungen beobachtet wird. Zwischen diesen beiden Regionen befindet sich die intermediäre oder Diffusions-Schicht, welche einen graduellen Übergang vom Potential des Debye-Layers zu dem des Fernfeldes zeigt. Diese beiden letzten Regionen zeigen deutliche Abweichungen von Volume Conductor-Modellen, die auf Konzentrationsumverteilungen und die damit einhergehenden Ionenflüsse zurückgeführt werden können. Diese Unterschiede werden durch Analyse der einzelnen, kapazitiven und ionischen Beiträge zum Potential erklärt.

In einer Erweiterung wird auch eine Myelinisierung und deren signifikanter Einfluss auf das extrazelluläre Feld im Modell berücksichtigt. Die Resultate werden wiederum mit Volume-Conductor-Modellen verglichen.

Schließlich wird eine weitere Modellstudie durchgeführt, die der Beurteilung von ephaptischen Effekten dient, also der Beeinflussbarkeit einer Zelle durch das elektrische Feld einer benachbarten Zelle, was unter Benutzung einer recht artifiziellen Geometrie simuliert wird. Obwohl die Ergebnisse für die Mehrzahl der physiologischen Situationen wahrscheinlich nicht quantitativ interpretiert werden können, zeigen sie dennoch interessante qualitative Effekte. Ein Axon kann ein Aktionspotential in einem umgebenden Axonbündel auslösen, solange die Distanz zwischen beiden klein genug und die Resistivität des Extrazellulärraums stark erhöht ist. Weitere Ergebnisse dieser Studie sind extrem große extrazelluläre Potentiale mit Amplituden bis zu 100 mV und ein ungewöhnlicher Feuermodus, bei dem eine Zelle nicht durch die Zunahme des intrazellulären Potentials, sondern durch die Abnahme des extrazellulären Potentials depolarisiert wird. Dazu werden einige Referenzen aus der Literatur angegeben, die zeigen, dass diese Beobachtungen konsistent mit vorausgehenden Studien sind.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Bastian, Prof. Dr. Peter
Date of thesis defense: 4 July 2014
Date Deposited: 10 Jul 2014 07:41
Date: 2014
Faculties / Institutes: The Faculty of Mathematics and Computer Science > Dean's Office of The Faculty of Mathematics and Computer Science
The Faculty of Mathematics and Computer Science > Department of Applied Mathematics
The Faculty of Mathematics and Computer Science > Department of Computer Science
The Faculty of Bio Sciences > Dean's Office of the Faculty of Bio Sciences
Medizinische Fakultät Heidelberg > Institut fuer Physiologie und Pathophysiologie
Subjects: 004 Data processing Computer science
500 Natural sciences and mathematics
510 Mathematics
570 Life sciences
Controlled Keywords: Elektrodiffusion, Axon, Extrazellulärraum, Elektrisches Potenzial, Myelin, Konzentration
Uncontrolled Keywords: Poisson-Nernst-Planck, Nernst-Planck-Poisson, PNP, NPP, LFP, EAP, ephaptic coupling
Additional Information: This work was funded through a grant from the German Ministry of Education and Research (BMBF, 01GQ1003A)
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