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Künstliche Nucleasen - Spaltung von DNA und RNA durch Übergangsmetallkomplexe

Ott, Reina Kristina

English Title: Artificial nucleases - cleavage of DNA and RNA by transition metal complexes

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Abstract

Zirconium(IV)-Verbindungen zählen zu den aktivsten nicht-enzymatischen Reagentien für die Phosphodiester-Spaltung. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde die Spaltung verschiedener Nucleinsäure-Substrate durch Zirconium-Salze und durch Zirconium-Komplexe untersucht. Die aktivierten Substrate Bis(p-nitrophenyl)phosphat (BNPP) und 2-Hydroxypropyl-p-nitrophenylphosphat (HPNP) werden durch Zirconium(IV) in schwach saurer Lösung mit hoher Geschwindigkeit gespalten. Unter optimalen Bedingungen läuft die Reaktion etwa 10^9-mal schneller ab als die Spontanhydrolyse. Während Zr(IV)-Salze bei neutralem pH-Wert Hydroxid-Niederschläge bilden, werden in Gegenwart bestimmter Chelatliganden homogene Lösungen erhalten. Mit carboxylathaltigen Liganden nimmt die Spaltungsgeschwindigkeit stark ab. Im Gegensatz dazu bleibt die Aktivität mit bestimmten Aminoalkoholen annähernd erhalten. Auch das DNA-Dinucleotid Thymidyly(3'-5')thymidin (TpT) und das RNA-Dinucleotid Uridinyl(3'?5')uridin (UpU) werden durch Zr(IV)-Verbindungen hydrolytisch gespalten. Die Aktivität vieler Enzyme wird durch allosterische Regulation gesteuert. In der Arbeit wurden dreikernige Metallkomplexe untersucht, die die ersten nicht-enzymatischen, allosterisch regulierten Katalysatoren repräsentieren. Ein strukturelles Metallion beeinflusst die Konformation des Katalysators und damit die Präorganisation von zwei funktionellen, an der Katalyse beteiligten Cu(II)-Ionen. Mit den mehrkernigen Komplexen wurden kinetische Untersuchungen zur HPNP-Spaltung durchgeführt. Die Aktivität hängt stark von der Art des strukturellen Metallions ab: Die höchste Reaktionsgeschwindigkeit erhält man mit Cu(II), dagegen ist mit Ni(II) und Pd(II) die Geschwindigkeit der Phosphodiester-Spaltung 3- bzw. 10-mal geringer.

Translation of abstract (English)

Non-enzymatic hydrolysis of the very stable phosphodiester-linkage is possible with zirconium(IV)-compounds. This thesis deals with the cleavage of nucleic acids and related phosphodiester substrates by zirconium-salts and zirconium-complexes. Zirconium-mediated cleavage of the activated phosphodiesters bis(p-nitrophenyl)phosphate (BNPP) und 2-hydroxypropyl-p-nitrophenylphosphate (HPNP) proceeds very fast in weakly acidic solutions, the reactivity is increased up to 10^9 fold compared with the spontaneous hydrolysis. While zirconium-hydroxide-precipitates are formed in neutral aqueous solutions, homogenous solutions are obtained in the presence of chelate ligands. Reactivity is strongly supressed by addition of carboxylate ligands, but it remains almost unchanged with certain aminoalcohols. The DNA-dinucleotide thymidyly(3'-5')thymidine (TpT) and the RNA-dinucleotide uridinyl(3'?5')uridine (UpU) are also cleaved by zirconium(IV)-compounds. In biological systems allosteric regulation of the rate of enzyme catalysis is often observed. In many of these cases enzyme activity is modified by metal ions. For a trinuclear complex allosteric control of phosphoesterase activity was achieved. The complex contains an active site with two functional copper(II)-ions and a third structural metal ion. The copper ions cooperate in phosphodiester cleavage while the structural metal ion is not directly involved in catalysis but influences the conformation of the active site. Phosphoesterase activity was investigated by the hydrolysis of HPNP. The catalytic activity strongly depends on the identity of the structural metal ion - relative reactivities for Pd(II), Ni(II) and Cu(II) are 1:3:10.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Krämer, Prof. Dr. Roland
Date of thesis defense: 8. June 2001
Date Deposited: 12. Sep 2001 00:00
Date: 2001
Faculties / Institutes: Fakultät für Chemie und Geowissenschaften > Institute of Inorganic Chemistry
Subjects: 540 Chemistry and allied sciences
Controlled Keywords: Hydrolyse, Phosphorsäurediester, Zirkonium, Allosterie, Übergangsmetall
Uncontrolled Keywords: Phosphodiesterhydrolyse , DNA-Spaltung , RNA-Spaltungphosphodiester hydrolysis , DNA cleavage , zirconium , allosterism , transition metal
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