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Identifikation des low density lipoprotein receptor-related protein 1 als neuer Annexin A1 Rezeptor

Kurz, Alexandra

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PDF, German
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Abstract

Im Rahmen der Embryonalentwicklung oder der Gewebshomöostase entstehen kontinuierlich apoptotische Zellen, die effizient von professionellen Phagozyten, aber auch von nicht-professionellen Phagozyten aufgenommen werden. Im Gegensatz zur Aufnahme von Pathogenen ist die Phagozytose apoptotischer Zellen (Efferozytose) ein anti-inflammatorischer Prozess. Somit trägt die Efferozytose essentiell zur Erhaltung der peripheren Toleranz bei, indem sie Immunreaktionen gegen Autoantigene verhindert. Die molekularen Mechanismen des immunsuppressiven Effekts der Efferozytose sind bis heute nur unzureichend aufgeklärt. Annexin A1 (AnxA1), ein intrazelluläres, Phospholipid-bindendes Protein, gehört zu den beschriebenen eat me-Signalen und transloziert an die Membran früh-apoptotischer Zellen. Darüber hinaus ist AnxA1 in der Lage, die Toll like Rezeptor (TLR)-vermittelte, pro-inflammatorische Antwort in dendritischen Zellen (DC) zu supprimieren. Die Schlüsselfrage nach dem AnxA1-Rezeptor, der diese Immunsuppression auf DC vermittelt, blieb bislang jedoch unbeantwortet. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde deswegen eine neue UV-Kreuzvernetzungsmethode etabliert, um die Bindung von AnxA1 an seinen putativen Rezeptor mittels einer kovalenten Bindung zu stabilisieren. Dadurch konnte das Low density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP1) als potentieller AnxA1-Rezeptor identifiziert werden. Die Interaktion von LRP1 mit AnxA1, sowie mit weiteren Annexinen, wurde anhand verschiedenster Bindungsstudien in vitro validiert. Des Weiteren ermittelten quartz crystal mircobalance-Studien eine hohe, Calcium-abhängige Bindungsaffinität von LRP1 an verschiedene Annexine. Anhand DC- und Makrophagen-spezifischer LRP1 knock out-Mäuse wurde die Rolle von LRP1 auf die AnxA1-vermittelte Immunsuppression untersucht. In dieser Studie konnte erstmalig gezeigt werden, dass AnxA1, neben der Suppression in DC, auch die TLR-induzierte Antwort in Makrophagen supprimiert. Diese Immunsuppression erfolgte sowohl in Makrophagen als auch in DC unabhängig von LRP1. Da LRP1 und AnxA1 im Kontext der Efferozytose beschrieben sind, wurde anschließend die Relevanz der Interaktion für die Phagozytose apoptotischer Zellen untersucht. Durch die putative Redundanz von eat me-Signalen und deren Rezeptoren konnte kein Einfluss des AnxA1-LRP1-Komplexes auf die Efferozytose nachgewiesen werden. Jedoch konnte in einem System, in dem einzelne eat me-Signale isoliert betrachtet wurden, gezeigt werden, dass LRP1 die Phagozytose von AnxA1-gekoppelten Beads in DC und nicht-professionellen Phagozyten beeinflusst. Zusammengefasst konnte in der vorliegenden Arbeit erstmalig LRP1 als neuer Rezeptor für Annexine identifiziert und charakterisiert werden. Die AnxA1-LRP1-Interaktion vermittelt dabei nicht die Toleranzinduktion apoptotischer Zellen, sondern spielt eine wichtige Rolle bei Phagozytose-Prozessen. Durch die gezielte Manipulation der Interaktion von LRP1 mit verschiedenen Annexinen in Patienten mit Autoimmunerkrankungen, die auf einer defekten Efferozytose beruhen, könnte der AnxA1-LRP1-Komplex im therapeutischen Kontext von großem Interesse sein.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Müller, Prof. Dr. Martin
Date of thesis defense: 12 December 2014
Date Deposited: 18 Dec 2014 10:05
Date: 2015
Faculties / Institutes: The Faculty of Bio Sciences > Dean's Office of the Faculty of Bio Sciences
Subjects: 570 Life sciences
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