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Mathematical Modeling of Stem Cell Dynamics in Acute Leukemias

Stiehl, Thomas-Peter

German Title: Mathematische Modellierung der Stammzelldynamik bei akuten Leukämien

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Download (14MB) | Lizenz: Creative Commons LizenzvertragMathematical Modeling of Stem Cell Dynamics in Acute Leukemias by Stiehl, Thomas-Peter underlies the terms of Creative Commons Attribution 3.0 Deutschland

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Abstract

This thesis is devoted to mathematical modeling of acute leukemias, which form a heterogeneous group of severe blood cancers. New models of dynamic behavior of blood forming (hematopoietic) and leukemic cells are developed and studied analytically. Bone marrow aspiration data contributed from the University Hospital of Heidelberg (Prof. Dr. A. D. Ho) and clonal tracking experiments from literature serve as a test scenario for the proposed models. To reflect the compartmental architecture of the hematopoietic and leukemic cell line, the models are represented by systems of nonlinear ordinary differential equations. Different possible modes of interaction between healthy and leukemic cells are proposed such as competition for environmental signals or autonomous leukemic cell growth and competition for marrow space. Extensive analytical studies of system dynamics and the derived criteria for coexistence and out-competition of the different cell types result in biologically meaningful characterizations of the cancer stem cell state by dynamic cell properties. Numerical studies allow to investigate the impact of different cell parameters on the clinical course and patient prognosis. A model-based prognostic marker for survival of relapsing acute myeloid leukemia patients is developed and tested based on clinical data. The obtained results underline the strong impact of leukemia stem cell behavior on the clinical dynamics. Extensions of the models including multiple leukemic clones allow to link experimental observations of clonal evolution to yet not measurable but clinically meaningful cell parameters at different stages of the disease. The models derived in this thesis depend on a quasi-steady state approximation describing the dependence of cytokine concentrations on mature cell density. In the last part of this work it is rigorously shown that solutions depending on the quasi-steady state approximation are close to solutions of a singular perturbation problem including dynamics of the signal molecules as a separate ordinary differential equation that is scaled with a small parameter. L-infinity bounds for the difference of solutions based on the quasi steady state approximation and solutions of the singular perturbation problem are established for the infinite time interval.

Translation of abstract (German)

Akute Leukämien bilden eine heterogene Gruppe schwerwiegender neoplastischer Erkrankungen des blutbildenden Systems. Die in der vorliegenden Arbeit entwickelten und analysierten mathematischen Modelle beschreiben die Dynamik von blutbildenden und aberranten Zellen bei akuten Leukämien. Knochenmark- Aspirations-Daten aus dem medizinischen Universiätsklinikum Heidelberg (Prof. Dr. A. D. Ho) sowie Daten aus der Literatur über die klonale Zusammensetzung von Leukämien dienen als Referenz-Szenario zum Test der entwickelten Modelle. Entsprechend der kompartimentellen Architektur von blutbildenden und leukämischen Zellpopulationen bestehen die betrachteten Modelle aus Systemen nichtlinearer gewöhnlicher Differentialgleichungen. Es werden verschiedene mögliche Interaktionen zwischen benignen und malignen Zellen betrachtet. Diese sind Konkurrenz um Signalfaktoren einerseits, sowie autonomes Wachstum von malignen Zellen und Konkurrenz um Knochenmarksraum andererseits. Die aus dem ausführlichen analytischen Studium der Modelle hervorgehenden Kriterien für Koexistenz und Verdrängung der verschiedenen Zelltypen liefern eine biologisch bedeutungsvolle auf dynamischem Zellverhalten beruhende Charakterisierung von Leukämiestammzellen. Die numerische Untersuchung der Modelle erlaubt die Bestimmung des Einflusses verschiedener Zellparameter auf klinischen Verlauf und Prognose. Ein modellbasierter prognostischer Marker für Patienten mit rezidivierender akuter myeloischer Leukämie wird entwickelt und an klinischen Daten getestet. Die erhaltenen Ergebnisse unterstreichen die herausragende Bedeutung der Eigenschaften von Leukämiestammzellen für den klinischen Verlauf. Eine Erweiterung der Modelle auf die Betrachtung mehrerer leukämischer Klone erlaubt es, experimentelle Daten zur klonalen Evolution mit wichtigen, derzeit nicht messbaren, Zelleigenschaften zu verschiedenen Zeitpunkten der Erkrankung in Verbindung zu bringen. Die in der vorliegenden Arbeit hergeleiteten Modelle beruhen auf einer Quasi-Gleichgewichts-Annahme, die es ermöglicht, die Konzentration von Signalfaktoren als Funktion der Dichte terminal differenzierter Zellen darzustellen. Im letzten Teil dieser Arbeit wird bewiesen, dass die Lösungen des auf der Quasi-Gleichgewichts-Annahme beruhenden Systems in der Nachbarschaft der Lösungen eines singulären Störungsproblems verlaufen, bei dem die Dynamik der Signalfaktoren durch eine mit einem kleinen Parameter skalierte, zusätzliche gewöhliche Differentialgleichung beschrieben wird. Es wird die Existenz von L-unendlich-Schranken für die Differenz der Lösungen dieser beiden Systeme auf unbeschränkten Zeitintervallen gezeigt.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Marciniak-Czochra, Prof. Dr. Anna
Date of thesis defense: 19 December 2014
Date Deposited: 19 Jan 2015 06:52
Date: 2014
Faculties / Institutes: The Faculty of Mathematics and Computer Science > Department of Applied Mathematics
Subjects: 000 Generalities, Science
500 Natural sciences and mathematics
510 Mathematics
570 Life sciences
610 Medical sciences Medicine
Controlled Keywords: Leukämie, Akute myeloische Leukämie, Mathematische Modellierung, Mathematisches Modell, Prognose, Stammzelle, Blutstammzelle, Adulte Stammzelle, Autonome Differentialgleichung, Dynamisches System, Dynamische Stabilität, Nichtlineares System, Nichtlineare Stabilitätstheorie, Blut, Chemotherapie, Myelodysplastisches Syndrom, Myelodysplasie, Klon, Selektion, Zelldetermination, Zelldifferenzierung, Hämatopoese, Knochenmark, Knochenmarktransplantation, Kompartimentmodell, Biomathematik, Modellreduktion, Computersimulation, Wachstumsfaktor, G-CSF, Rückkopplung, Feedback <Technik>, Rezidiv, Rückfall <Medizin>, Koexistenz, Proliferation, Zellproliferation, Singuläre Störung, Störungstheorie
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