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Role of the focal adhesion protein zyxin in hypertension-induced cardiovascular remodelling

Ghosh, Subhajit

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Abstract

Hypertension is one of the leading causes of morbidity and mortality worldwide, serving as a major risk factor for cardiovascular events such as stroke, myocardial infarction and diabetes. Although clinically well studied, relatively little is known about the cellular mechanisms at the onset of this disease. A chronic increase in arterial wall tension in hypertension translates into elevated levels of biomechanical stretch experienced by vascular smooth muscle cells (SMCs). This leads to prominent changes in gene expression initiating a complex remodelling process driven by a shift in phenotype of otherwise contractile vascular SMCs to an activated, synthetic state. Therefore, mechanotransduction in vascular SMCs in response to altered hemodynamic forces is a crucial step in the progression of hypertension-induced maladaptive remodelling. In this context, we and others have identified the focal adhesion protein zyxin as a putative mechanotransducer which regulates the cellular adaptation to exaggerated biomechanical stretch. As such, we hypothesized that zyxin might play an important role in hypertension-induced cardiovascular remodelling. This work addressed the functional consequences of loss of zyxin during pathological remodelling of arteries and the heart in hypertensive mice. Microarray analysis revealed a dramatic alteration of stretch-regulated gene expression in zyxin-null vascular SMCs. A comparison of vascular SMCs from wild type and zyxin-null mice revealed a growth-promoting, pro-migratory, anti-apoptotic and poorly contractile phenotype of zyxin-null vascular SMCs. This could be attributed to an activation of the RhoA-MRTF-A signalling axis partially driving stretch-induced gene expression in the zyxin-null SMCs. Induction of experimental hypertension led to a significantly lower increase in systolic and diastolic arterial blood pressure in zyxin-null mice particularly in older animals, an outcome that could be attributed to structural changes in the remodelling arteries. This response was paralleled by a reduced resistivity in the femoral artery of these animals likely caused by a loss of extracellular matrix (ECM) integrity observed in older zyxin-null mice. Hemodynamic overload further induced pronounced cardiac interstitial fibrosis, apoptosis and resultant cardiac dysfunction in zyxin-null mice, owing to a major shift towards a pro-fibrotic gene expression pattern within the myocardium, most likely derived from the cardiac fibroblasts. Lastly, using a ratiometric calcium imaging method, this study confirmed a TRPC3 channel-dependent stretch-induced zyxin activation in vascular cells that is mediated through activation of the beta 1 isoform of phospholipase C. Collectively, these findings highlight a novel role of zyxin in hypertension-induced cardiovascular remodelling and underscore the importance of mechanotransduction in the pathophysiology of this highly prevalent cardiovascular disease.

Translation of abstract (German)

Bluthochdruck gehört zu den weltweit häufigsten Todesursachen und ist ein Hauptrisikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen wie Herzinfarkt, Schlaganfall, Herzinsuffizienz und die diabetische Makroangiopathie. Obwohl diese Krankheit klinisch gut untersucht ist, ist relativ wenig über die zellulären Mechanismen zu Krankheitsbeginn bekannt. Bei Bluthochdruck bewirkt eine chronisch erhöhte Wandspannung in den Arterien eine vermehrte biomechanische Dehnung der glatten Gefäßmuskelzellen (GMZ). Dies führt zu charakteristischen Veränderungen der Genexpression, wodurch ein komplexer Gefäßwandumbauprozess initiiert wird. Dies wird maßgeblich durch eine Phänotypänderung der GMZ von einem kontraktilen zu einem aktivierten, synthetischen Zustand verursacht. Deshalb ist die durch veränderte hämodynamische Bedingungen hervorgerufene Mechanotransduktion in den GMZ ein entscheidender Schritt im Verlauf der durch Bluthochdruck induzierten maladaptiven Gefäßwandumbaus. In diesem Zusammenhang haben wir und andere das Protein Zyxin aus den fokalen Kontaktpunkten als einen möglichen Mechanosensor identifiziert, der die Anpassungsreaktion vaskulärer Zellen an übermäßige mechanische Dehnung reguliert. Aufgrund dessen postulierten wir, dass Zyxin eine wichtige Rolle beim Bluthochdruck-induzierten kardiovaskulären Remodelling spielt. Die vorliegende Arbeit beschäftigte sich erstmals mit den funktionellen Konsequenzen eines Verlusts von Zyxin während pathologischer Umbauprozesse in Arterien und im Herzen von hypertensiven Mäusen. Eine Microarray-Analyse von gedehnten Zyxin-defizienten GMZ deckte eine dramatische Änderung in der Expression dehnungsabhängiger Gene auf. Ein Vergleich von GMZ aus Wildtyp und Zyxin-defizienten Mäusen zeigte in den Zyxin-defizienten GMZ einen wachstums- und migrationsfördernden sowie Apoptose-hemmenden Phänotyp bei gleichzeitig verringerter Kontraktilität. Dies konnte auf eine Aktivierung des Rho-A-MRTF-A Signalweges zurückgeführt werden, der in Zyxin-defizienten GMZ zumindest teilweise die dehnungsabhängige Genexpression induziert. Experimentell induzierte Hypertonie führte besonders in älteren Zyxin-defizienten Tieren zu einem signifikant geringeren Anstieg des systolischen und diastolischen arteriellen Blutdrucks. Dies wurde auf strukturelle Veränderungen in den remodellierenden Arterien zurückgeführt. Diese Beobachtung ging einher mit einer verminderten Perfusionswiderstand der Femoralarterie, was wahrscheinlich auf einem Verlust der Integrität der extrazellulären Matrix in der Gefäßwand älterer Zyxin-defizienter Mäuse beruht. Des Weiteren führte eine hämodynamische Überlastung in Zyxin-defizienten Mäusen zu einer ausgeprägte kardialen interstitiellen Fibrose, Apoptose und schließlich zu kardialer Dysfunktion. Höchstwahrscheinlich war dies einer übersteigerten Expression Fibrose-fördernder Gene geschuldet, die insbesondere von kardialen Fibroblasten exprimiert werden. Schließlich konnte durch den Einsatz einer ratiometrischen Bestimmung temporaler Veränderungen der Calciumkonzentration in Endothelzellen der vermutete Zusammenhang zwischen einer TRPC3-Kanalaktivierung und der dehnungsabhängigen Translokation von Zyxin in den Kern vaskulärer Zellen bestätigt werden; dabei ging der TRPC3-Kanalaktivierung eine Aktivierung der β1-Isoform der Phospholipase C voraus, sodass der mutmaßlich beteiligte Mechanosensor ein Gq-Protein-gekoppelter Rezeptor sein muss. Zusammenfassend weisen diese Ergebnisse auf eine bisher unentdeckte Rolle von Zyxin bei der Verhinderung des Bluthochdruck-induzierten kardiovaskulären Remodelling hin und unterstreichen die Bedeutung der Mechanotransduktion in der Pathophysiologie dieser weit verbreiteten kardiovaskulären Erkrankung.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Hecker, Prof. Dr. Markus
Place of Publication: Heidelberg, Germany
Date of thesis defense: 14 January 2015
Date Deposited: 30 Jan 2015 10:05
Date: 2015
Faculties / Institutes: The Faculty of Bio Sciences > Dean's Office of the Faculty of Bio Sciences
Medizinische Fakultät Heidelberg > Institut fuer Physiologie und Pathophysiologie
Subjects: 500 Natural sciences and mathematics
570 Life sciences
Uncontrolled Keywords: Zyxin, vascular smooth muscle, hypertension, fibrosis
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