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Disruption of spindle pole symmetry by centriole overduplication induces chromosome instability in human malignancies

Cosenza, Marco Raffaele

German Title: Zentriolenrosetten induzieren chromosomale Instabilität durch Symmetrieverlust an Spindelpolen in humanen Tumorzellen

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Abstract

Chromosomal instability (CIN) comprises an elevated rate of chromosome missegregation and correlates with the presence of extra centrosomes. Bipolar anaphases with clustered supernumerary centrosomes have been identified as a mechanism contributing to CIN via the formation of transient multipolar spindle intermediates, which promote merotelic kinetochore-microtubule attachment errors. However, the contribution of this model and that of potential additional mechanisms in human malignancies has not been addressed. Here we show that centriole rosettes, defined as multiple procentrioles engaged to a single parent, generate spindle asymmetry that favors kinetochore-microtubule attachment errors without centrosome clustering and ultimately results in CIN. Furthermore, we demonstrate that centriole rosettes, but not the progeny of clustered mitoses, are a common finding in primary human malignancies. Centriole rosettes are capable of arranging bipolar mitotic spindles but cause an increased frequency of anaphase lagging chromosomes and chromosome missegregation. The CIN phenotype is aggravated when spindle pole have asymmetric centriole numbers and it is not rescued by enhancement of kinetochore-microtubule attachment correction. Furthermore, by immunostaining for an array of centrosomal proteins, we find that, in primary human malignancies, centrosome amplification is characterized by supernumerary procentrioles forming rosettes around a single pair of parental centrioles, strongly arguing for a major contribution of this mechanism in the generation of CIN in vivo. Our results indicate that asymmetric centriole rosettes produce unbalanced microtubule numbers on mitotic half-spindles, thereby skewing the chance of binding microtubules from the more prominent spindle pole, resulting in impaired correction of merotelic kinetochore attachments and subsequent chromosome missegregation. We propose that centriole numbers at spindle poles must be carefully controlled to ensure chromosome segregation fidelity and disruption of this mechanism is an important source of CIN in human cancer.

Translation of abstract (German)

Chromosomale Instabilität (CIN) zeichnet sich durch erhöhte Raten fehlerhafter Chromosomenverteilung aus und korreliert mit der Präsenz überzähliger Zentrosomen. Als ein hierfür verantwortlicher Mechanismus wurden bipolare Anaphasen mit gebündelten, überzähligen Zentrosomen identifiziert, die, durch Bildung kurzlebiger, multipolarer Spindelintermediate, Fehler in den Kinetochor-Mikrotubulus-Verknüpfungen fördern. Der Beitrag dieses sowie anderer potentiell beteiligter Mechasnismen zur Induktion chromosomaler Instabilität in primären Tumorzellen wurde bisher nicht untersucht. In der vorliegenden Arbeit konnten wir zeigen, dass Zentriolenrosetten, definiert als mehrere ringförmig um eine Mutterzentriole angeordnete Prozentriolen, Spindelasymmetrien hervorrufen, welche Fehlverknüpfungen zwischen Kinetochoren und Mikrotubuli induzieren, und damit chromosomale Instabilität hervorrufen. Des Weiteren zeigen wir, dass Zentriolenrosetten, nicht jedoch die Nachkommen bipolarer Mitosen mit gebündelten Zentrosomen, häufig in primären humanen Neoplasien zu finden sind. Bipolare mitotische Spindeln mit jeweils einer Zentriolenrosette pro Spindelpol sind mit einer erhöhten Frequenz an “anaphase lagging chromosomes” sowie einer daraus resultierenden mitotischen Fehlverteilung von Chromosomen vergesellschaftet. Dabei verstärkt eine ungleiche Zentriolenzahl an den beiden Spindelpolen das Ausmaß der mitotischen Chromosomenfehlverteilung. Darüber hinaus können die hierdurch hervorgerufenen fehlerhaften Kinetochor-Mikrotubulus-Verknüpfungen vom hierfür zuständigen Korrekturmechanismus nicht eliminiert werden. Zusätzlich zeigen wir mithilfe von Immunfluoreszenzfärbungen, dass Zentriolenrosetten den prädominanten Zentrosomenamplifikationsphänotyp in allen von uns untersuchten primären humanen Neoplasien darstellen. Dies kann als starkes Argument für einen bedeutenden Beitrag dieses Mechanismus der Entstehung von CIN in vivo gewertet werden. Diese Ergebnisse legen nahe, dass asymmetrische Zentriolenrosetten zur Nukleation unterschiedlicher Mengen an Mikrotubuli in den beiden Halbspindeln einer mitotischen Zelle führen, was wiederum beeinflusst die Wahrscheinlichkeit von Chromosomen, Mikrotubuli vom dominanten Spindelpol zu binden, erhöht und in einer Ungleichverteilung der Chromosomen resuliert. Zusammenfassend kann geschlossen werden, dass die Zentriolenzahl pro Spindelpol sorgfältig kontrolliert sein muss, um eine korrekte Aufteilung der Chromosomen auf die Tochterzellen zu gewährleisten. Eine Beeinträchtigung dieses Mechanismus muss als Ursache chromosomaler Instabilität von Krebserkrankungen betrachtet werden.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Trumpp, Prof. Dr. Andreas
Date of thesis defense: 7 July 2015
Date Deposited: 30 Jul 2015 06:54
Date: 2015
Faculties / Institutes: Service facilities > German Cancer Research Center (DKFZ)
Medizinische Fakultät Heidelberg > Medizinische Universitäts-Klinik und Poliklinik
Subjects: 500 Natural sciences and mathematics
570 Life sciences
610 Medical sciences Medicine
Uncontrolled Keywords: Chromosome instability, centrosome amplification, cancer, mitotic spindle, chromosome missegregation
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