Directly to content
  1. Publishing |
  2. Search |
  3. Browse |
  4. Recent items rss |
  5. Open Access |
  6. Jur. Issues |
  7. DeutschClear Cookie - decide language by browser settings

Tenascin C interacts with integrin receptors to promote breast cancer metastasis to the lungs

Lowy, Camille

German Title: Tenascin C interagiert mit Integrin Rezeptoren um Brustkrebslungenmetastasierung zu fördern

[img]
Preview
PDF, English
Download (6MB) | Terms of use

Citation of documents: Please do not cite the URL that is displayed in your browser location input, instead use the DOI, URN or the persistent URL below, as we can guarantee their long-time accessibility.

Abstract

To date, despite significant advances in early detection and treatment of breast cancer, metastatic progression remains a major cause of morbidity and mortality in breast cancer patients. Importantly, patient stratification according to biomarker expression has led to continuous improvement of therapeutic strategies and better understanding of the diseases. However, the aggressive triple-negative subtype of breast cancer is still lacking effective therapeutic options.

The important role of the tumor microenvironment in the formation of metastasis is well recognized. The extracellular matrix glycoprotein tenascin-C (TNC) has been previously described as a functional player of the metastatic niche, supporting the growth of breast cancer cells at the distant site. In this study, we investigated the clinical prognostic value of TNC in breast cancer patient cohorts. We found that TNC predicts poor clinical outcome only in the triple-negative subtype and that these tumors are enriched for TNC expression. Interestingly, while other subtypes rely on the stromal compartment as a source of TNC, triple-negative tumors express TNC in an autocrine manner. In addition, we confirmed that TNC promotes the growth of triple-negative breast cancer cells in the lungs in vivo. Therefore, we suggest that triple-negative breast tumors benefit from high, autocrine TNC expression to promote metastasis.

Several cell surface receptors have been suggested to interact with TNC. However, the receptor(s) mediating the pro-metastatic signaling downstream of TNC remained unclear. We identified two integrin receptor subunits, integrin beta 1 (ITGB1) and integrin beta 3 (ITGB3), as TNC receptors. We demonstrated the binding of these molecules to TNC in an endogenous setting and showed that ITGB1 and ITGB3 support the growth of breast cancer cells in the lungs in vivo. Furthermore, we observed that the expression of these receptors, similar to TNC, is enriched in the triple-negative subtype. Using a large patient cohort, we showed that the prognostic value of TNC depends on the expression of the identified receptors, underscoring the clinical relevance of our findings. Importantly, ITGB1 and ITGB3 are supporting stem cell properties in triple-negative breast cancer cells.

We found that the TNC knockout phenotype was associated with a decrease in stem cell properties of the normal mammary gland epithelium. In addition, we showed that TNC signaling members are upregulated during stages of the mammary gland development and maturation associated with expansion of the stem cell compartment. More importantly, TNC knockout mice showed an impairment in the formation of alveolar structures during pregnancy. All in all, our data strongly suggest a functional role of the TNC signaling in mammary stem cell biology.

In this study, we identified two integrin receptors of the mammary gland (ITGB1 and ITGB3) as the receptors mediating the TNC pro-metastatic signaling in triple-negative breast cancer. Furthermore, we showed that TNC supports stem cell properties in the mammary gland. Therefore, we propose that the TNC signaling might play an important role in the mammary stem cell to support its activity and that triple-negative breast cancer cells benefit from high expression of TNC and its receptors to promote metastatic growth in this subtype. Deeper understanding of the mammary stem cell biology might support the development of targeted therapy for triple-negative breast cancer patients.

Translation of abstract (German)

Trotz erheblicher Fortschritte bei der frühen Diagnose und Behandlung von Brustkrebs bleibt die Metastasierung bis heute eine wichtige Ursache für Morbidität und Mortalität bei Patienten mit Brustkrebs. Insbesondere die Stratifizierung von Patienten anhand von Biomarkern hat zu einer kontinuierlichen Anpassung der therapeutischen Strategien sowie zu einem verbesserten Verständnis der Krankheiten geführt. Für den aggressiven triple-negativen Subtyp fehlen jedoch bis heute effektive Therapieoptionen.

Die wichtige Rolle der Mikroumgebung eines Tumors bei der Bildung von Metastasen ist allgemein anerkannt. Das Glykoprotein Tenascin-C (TNC) der extrazellulären Matrix wurde in der Literatur als funktioneller Bestandteil der metastatischen Nische beschrieben, der das Wachstum der Mammakarzinomzellen an entfernten Orten im Körper unterstützt. In der vorliegenden Studie wurde der Wert von TNC für die klinische Prognose anhand von Mammakarzinom-Patientenkohorten untersucht. Dabei zeigte sich, dass TNC ausschließlich im triple-negativen Mammakarzinom ein Prädiktor für eine schlechte klinische Prognose darstellt und dass diese Tumore für TNC Expression angereichert ist. Interessanterweise konnten wir nachweisen, dass diese Tumoren TNC in autokriner Weise exprimieren, während andere Subtypen auf die stromale Komponente als Quelle für TNC zurückgreifen. Weiterhin ließ sich im in vivo-Modell bestätigen, dass TNC das Wachstum der triple-negativen Brustkrebszellen in der Lunge fördert. Daher schlagen wir vor, dass triple-negative Tumoren der Brust eine erhöhte autokrine Expression von TNC für eine verstärkte Metastasierung nutzen.

Verschiedene Zelloberflächenrezeptoren wurden als Interaktionspartner von TNC vorgeschlagen. Welche Rezeptoren jedoch das TNC nachgelagerte pro-metastatische Signaling vermitteln, blieb bislang unklar. Mit Integrin-beta-1 (ITGB1) und Integrin-beta-3 (ITGB3) konnten wir zwei neue Integrinrezeptor-Untereinheiten identifizieren, die als TNC-Rezeptoren dienen. Wir zeigten die Bindung dieser Moleküle an TNC innerhalb eines endogenen Modells und konnten im in vivo-Modell nachweisen, dass ITGB1 und ITGB3 das Wachstum der Mammakarzinomzellen in der Lunge fördern. Weiterhin beobachteten wir, dass die Expression dieser Rezeptoren, ähnlich wie im Fall von TNC, im triple-negativen Subtyp angereichert ist. Unter Verwendung einer großen Patientenkohorte zeigten wir, dass der prognostische Wert von TNC von der Expression der identifizierten Rezeptoren abhängt, so dass diese Beobachtungen auch klinisch relevant sind. Darüber hinaus vermitteln ITGB1 und ITGB3 Stammzelleigenschaften in triple-negativen Mammakarzinomzellen.

Wir beobachteten, dass der TNC-Knockout-Phänotyp mit einem Rückgang der Stammzelleigenschaften des Brustdrüsenepithels einhergeht. Zudem konnten wir zeigen, dass die Proteine des TNC-Signalweges während Phasen der Brustdrüsenentwicklung, die mit einer Erweiterung des Stammzellkompartimentes assoziiert sind, hochreguliert werden. Darüber hinaus zeigten die Knockout-Mäuse eine beeinträchtigte Ausbildung der alveolären Strukturen während der Schwangerschaft. In der Gesamtheit legen diese Daten nahe, dass das TNC-Signaweg funktionelle Bedeutung für die Stammzellbiologie der Brust besitzt.

In dieser Studie identifizierten wir zwei Integrin Rezeptoren der Brustdrüse (ITGB1 und ITGB3) als diejenigen Rezeptoren, die das pro-metastatische TNC-Signalweg im triple-negativen Mammakarzinom vermitteln. Weiterhin konnten wir zeigen, dass TNC Stammzellfunktionen in der Brustdrüse unterstützt. Aus diesem Grund schlagen wir vor, dass das TNC-Signalweg in Bruststammzellen deren Aktivität fördert, und dass triple-negative Mammakarzinomzellen die hohen Expressionslevel von TNC und seinen Rezeptoren nutzen, um ihr Wachstum abseits des Primärtumors voranzutreiben. Ein tiefergehendes Verständnis der Stammzellbiologie der Brust könnte die Entwicklung einer zielgerichteten Therapie für Patienten mit triple-negativem Mammakarzinom weiter fördern.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Oskarsson, Dr. Thordur
Place of Publication: Heidelberg
Date of thesis defense: 9 December 2016
Date Deposited: 08 Feb 2017 11:49
Date: 2017
Faculties / Institutes: The Faculty of Bio Sciences > Dean's Office of the Faculty of Bio Sciences
Subjects: 000 Generalities, Science
500 Natural sciences and mathematics
570 Life sciences
Controlled Keywords: Tenascin C, Metastasis, Integrin
About | FAQ | Contact | Imprint |
OA-LogoDINI certificate 2013Logo der Open-Archives-Initiative