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Die Rolle des BK-Kanals bei der dysfunktionalen Regulation des Gefäßtonus bei Diabetes und seine Aktivitätssteuerung durch Calciumtransportprozesse sowie ATP- und spannungsabhängige Kaliumkanäle

Müller, Bettina

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Abstract

Eine an unterschiedliche Umweltbedingungen angepasste Durchblutung des Körpers ist essentiell für die Aufrechterhaltung der Körperfunktionen. Die Durchblutung wird dabei vor allem durch Änderungen des Tonus von Arterien und Arteriolen gesteuert. Bei Diabetes kann häufig eine dysfunktionale Autoregulation beobachtet werden, was kardiovaskuläre Komplikationen zur Folge hat. Da der BK-Kanal bei der Regulation des Gefäßtonus als negativer Feedbackmechanismus eine entscheidende Rolle spielt, sollte in der vorliegenden Arbeit untersucht werden, inwieweit eine Fehlfunktion des BK-Kanals zur dysfunktionalen Autoregulation bei Diabetes beiträgt. Mittels isometrischer Myographie isolierter Rattenarterien wurde zunächst die Aktivitätssteuerung des BK-Kanals genauer untersucht. Arterien gesunder sowie diabetischer Ratten des STZ-Modells wurden dabei vergleichend analysiert. Die Inhibierung des BK-Kanals mit IBTX führte bei Arterien gesunder Tiere neben einer Verstärkung der Gefäßkontraktion auch zum Auftreten von Oszillationen des Gefäßtonus. Der kontraktile Grundzustand der untersuchten Gefäße ist also durch phasische Kontraktionen gekennzeichnet, welche durch die Aktivität des BK-Kanals in tonische Kontraktionen umgewandelt werden. Es konnte gezeigt werden, dass die SERCA, Ryanodin-Rezeptoren, die Natrium-Kalium-ATPase sowie L- und T-Typ-Calciumkanäle an der Entstehung und Aufrechterhaltung dieser Gefäßoszillationen beteiligt sind und funktionell mit dem BK-Kanal interagieren, ebenso wie Kv-Kanäle. In den Gefäßen diabetischer Tiere waren die IBTX-induzierten Oszillationen schwächer ausgeprägt. Dies lässt darauf schließen, dass bei Diabetes die Funktion der gap junctions gestört und damit die Synchronisation der glatten Muskelzellen nur unzureichend möglich ist oder aber dass der den Oszillationen in einzelnen Zellen zu Grunde liegende Mechanismus durch den Diabetes in seiner Funktion gestört ist. Ein Einfluss des Diabetes auf die Funktionalität des BK-Kanals konnte hingegen nicht festgestellt werden. In der vorliegenden Arbeit konnte also gezeigt werden, dass die Funktionalität des BK-Kanals von verschiedenen Calcium-Transportprozessen sowie Kv-Kanälen mitbestimmt, dies jedoch nicht durch Diabetes beeinflusst wird. Die Entstehung von Oszillationen glatter Muskelzellen oder die Funktionalität der gap junctions wird jedoch durch Diabetes beeinträchtigt.

Translation of abstract (English)

The cardiovascular system is essential for maintaining the bodily functions. Blood flow is controlled by the contractile state of arteries and arterioles. In diabetes, a dysfunctional autoregulation can be observed, leading to cardiovascular damages. The BK channel serves as negative feedback mechanism and therefor plays an important role in controlling vascular tone. The aim of this study was to investigate whether a dysfunction of the BK channels contributes to the malfunction of autoregulation in diabetes. BK channel activity was investigated using isometric force measurement of isolated rat arteries. Arteries from healthy rats as well as from rats with STZ-induced diabetes were used. Ion channel gene expression was studied using qPCR. Inhibition of BK channels in arteries from healthy animals with iberiotoxin augmented vessel contraction and caused vessel oscillations. Thus, the contractile state of the analyzed vessels is characterized by phasic contractility and BK channels transform phasic into tonic contraction. It has been shown that the SERCA, ryanodine receptors, the sodium-potassium pump and L- and T-type calcium channels contribute to development and maintenance of single cell oscillations and interact functional with BK channels. Kv-channels interact functional with BK channels as well. In arteries from diabetic animals iberiotoxin-induced oscillations were attenuated. These findings indicate a malfunction of gap junctions and, as a consequence, an incomplete synchronization of the smooth muscle cells or an impairment of the mechanism leading to cell oscillation in diabetes. However, there was no influence of diabetes on BK channel functionality or gene expression. This study shows that calcium transport mechanisms and Kv channel activity contribute to the regulation of BK channel functionality which is not altered in diabetes. However, the development of vessel oscillation or gap junction functionality is affected in diabetes.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Frings, Prof. Dr. Stephan
Date of thesis defense: 21 September 2017
Date Deposited: 03 Nov 2017 12:18
Date: 2017
Faculties / Institutes: The Faculty of Bio Sciences > Dean's Office of the Faculty of Bio Sciences
Subjects: 500 Natural sciences and mathematics
570 Life sciences
610 Medical sciences Medicine
Controlled Keywords: Kaliumkanal, Calciumkanal, BK-Kanal, Diabetes mellitus, Autoregulation, Streptozocin
Uncontrolled Keywords: STZ-Modell, isometrische Myographie
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