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Formation and Modulation of Hippocampal Ensemble Activity

Kaiser, Martin Erich

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Abstract

The extent to which advanced organisms can grasp and learn complex environmental patterns represents a fascinating feature. It is believed that memory is encoded by transiently co-active cells, so called neuronal ensembles, in which cells are temporally linked by underlying network oscillations. In the hippocampus, rhythms of oscillating neuronal networks are directly associated with behavioral states. For instance, gamma rhythms are linked to memory formation, whereas intermittent sharp wave-ripple oscillations are involved in memory consolidation. During coordinated neuronal ensemble activity participating cells are selectively activated although they are scattered throughout neuronal tissue. This spatiotemporal specificity requires dynamic anatomical and physiological working principles. In this work, we aimed for a deeper understanding of the apparent complexity underlying neuronal ensemble formation. We studied the recruitment of single cells into neuronal ensembles during sharp wave-ripple oscillations in vitro. In our approach, we combined recent physiological and anatomical evidence about hippocampal principal cells. On the one hand, a subpopulation of principal cells elicits network-entrained action potentials that exhibit a characteristic ectopic waveform in vitro. On the other hand, a large number of cells feature a peculiar axon location. We discovered a relationship between these two findings, showing that only cells with axons originating from a dendrite were able to participate during sharp wave-ripple oscillations. As specific network oscillations are associated with different behavioral states, we were interested in the modulation of network rhythms. It has been shown that enhanced levels of oxytocin affect the formation of long-lasting spatial memory. Here, we studied the effects of oxytocin on hippocampal network activity in vitro, showing that it selectively reduced sharp wave-ripples, while failing to modulate gamma oscillations. Furthermore, we investigated the neuroprotective mechanism, which is enabled by the amyloid precursor protein. Although being strongly associated with Alzheimer's disease, its intracellular processing provides a basis for neuroprotection. We show that the harming impact of a hypoxic condition on hippocampal network oscillations was eased by fragments of the amyloid precursor protein through modulation of L-type calcium channels, in vitro.

Translation of abstract (German)

Es ist eine faszinierende Besonderheit, in welchem Ausmaÿ hoch entwickelte Lebewesen in der Lage sind, komplexe Umweltstrukturen zu erfassen und zu erlernen. Aktuelle Erkenntnisse gehen davon aus, dass Gedächtnisinhalte von vorübergehend koaktiven Nervenzellen kodiert werden. In derartigen neuronalen Ensembles wird die Aktivität einzelner Zellen durch zugrundeliegende Netzwerkoszillationen kurzzeitig aufeinander abgestimmt. Im Hippokampus werden Rhythmen oszillierender Netzwerke direkt mit verschiedenen Verhaltenszust änden in Verbindung gebracht. Gamma-Oszillationen werden zum Beispiel mit der Generierung von Gedächtnisinhalten assoziiert, während sporadische Sharp-Wave-Ripple- Oszillationen bei der Gedächtniskonsolidierung eine wichtige Rolle spielen. Während neuronaler Ensemble-Aktivität werden teilnehmende Zellen selektiv aktiviert, obwohl sie verstreut im neuronalen Gewebe liegen. Eine derartige räumliche als auch zeitliche Spezifität erfordert dynamische Funktionsmechanismen. Ziel dieser Dissertation war es unter anderem, die Komplexität der Ausbildung funktioneller neuronaler Ensembles anhand spontaner Sharp-Wave-Ripple-Oszillationen in vitro näher zu verstehen. Dabei kombinierten wir jüngste physiologische und anatomische Erkenntnisse über hippokampale Zellen. Einerseits sind Aktionspotentiale mit einer ektopischenWellenform in einigen Zellen beobachtbar, andererseits weist eine Subpolulation von Neuronen eine eigenartige Positionierung des Axons auf. Wir konnten einen Zusammenhang zwischen beiden Beobachtungen herstellen. Einzig Zellen, deren Axone an einem Dendriten entspringen, waren in der Lage, an Sharp-Wave-Ripple-Oszillationen teilzunehmen. Da hippokampale Netzwerkzustände mit spezifischen Verhaltensmustern assoziiert sind, untersuchten wir weiterhin die Modulation neuronaler Oszillationen. Es ist bekannt, dass Oxytocin die Bildung des räumlichen Langzeitgedächtnisses beeinflusst. Wir untersuchten deshalb den Effekt von Oxytocin auf hippokamaple Netzwerkaktivitäten und konnten zeigen, dass Oxytocin Sharp-Wave-Ripple-Oszillationen selektiv dämpft, Gamma-Oszillationen dagegen nicht beeinflusst. Weiterhin untersuchten wir einen neuroprotektiven Mechanismus, der auf dem Amyloid- Vorläuferprotein basiert. Dieses Protein wird zwar mit der Entwicklung von Alzheimer in Verbindung gebracht, allerdings bietet dessen intrazelluläre Prozessierung auch die Grundlage für Neuroprotektion. In dieser Arbeit konnten wir zeigen, dass ein Fragment des Amyloid-Vorläuferproteins schädigende Einflüsse von Sauerstoffmangel auf hippokampale Netzwerkoszillationen durch die Beeinflussung von L-Typ-Kalziumkanälen mindert.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Draguhn, Prof. Dr. Andreas
Date of thesis defense: 14 May 2018
Date Deposited: 28 May 2018 07:33
Date: 2018
Faculties / Institutes: The Faculty of Bio Sciences > Dean's Office of the Faculty of Bio Sciences
Medizinische Fakultät Heidelberg > Institut fuer Physiologie und Pathophysiologie
Subjects: 570 Life sciences
Controlled Keywords: Oscillations, Ensemble, Amyloid-Precursor-Protein, Oxytocin, Hypoxia
Uncontrolled Keywords: Sharp wave-ripple oscillations Gamma oscillations
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