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Identification and mechanistic characterization of DLX6-AS1 lncRNA in prostate cancer

Weiss, Melanie

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Abstract

Deregulation of promoter methylation is a well-defined phenomenon in prostate cancer (PCa). This does not only lead to the inactivation of tumor suppressors but also to the activation of oncogenes, enabling the acquisition of the hallmarks of cancer. Accumulating evidence suggests that long non-coding RNAs (lncRNAs) are involved in DNA methylation and demethylation processes through recruitment of DNA methylation modifiers to specific genomic locations.

Since alterations in DNA methylation of protein-coding genes are associated with prostate carcinogenesis and might be regulated by cis transcribed RNAs, we aimed to identify lncRNAs involved in DNA (de)methylation mechanisms in PCa. By integrating DNA methylation and RNA sequencing data generated by collaborators from the International Cancer Genome Consortium (ICGC) project, we have identified the lncRNA DLX6-AS1 as the potential regulator of the cis protein-coding gene DLX6.

DLX6 and DLX6-AS1 transcript expression is upregulated and significantly correlates in two independent cohorts of PCa patients, as well as in five different cancer entities. In line with elevated expression levels of DLX6/DLX6-AS1, the DLX6 promoter region is hypomethylated in tumor samples. The impact of elevated DLX6/DLX6-AS1 levels on patient’s prognosis varies with the tumor type. The clinical data corroborate our hypothesis that DLX6-AS1 can regulate the cis protein-coding gene DLX6 by decreasing DLX6 promoter DNA methylation. Nevertheless, we showed through loss- and gain-of-function approaches that DLX6-AS1 does not regulate DLX6 at the transcript level by influencing local DNA methylation levels. The sequence features as well as the association to polysomes of the major splice variant of DLX6-AS1 (DLX6-AS1 T1), suggests rather a DLX6 protein synthesis regulatory role for this transcript.

Detailed investigation of the function and expression pattern of all DLX6-AS1 splice variants in different cancer types will help to clarify the link between DLX6/DLX6-AS1 expression and patients’ prognosis.

Translation of abstract (German)

Das Phänomen der Deregulation von Promoter-Methylierung wurde im Prostatakarzinom (PCa) ausführlich beschrieben. Diese Deregulation kann einerseits eine Inaktivierung von Tumorsuppressoren und andererseits eine Aktivierung von Onkogenen zur Folge haben, was wiederum die Anreicherung von Krebsmerkmalen ermöglichen kann. Studienergebnisse deuten darauf hin, dass lange, nicht-kodierende RNA (long non-coding RNA, lncRNA) eine Rolle in DNA Methylierungs- und Demethylierungsprozessen durch lokus-spezifische Rekrutierung von DNA Methylierungs-Modifizierern spielt.

Da Veränderungen im DNA Methylierungsmuster protein-kodierender Gene mit der Entstehung von Protstatakrebs in Verbindung stehen und durch cis transkribierte RNAs reguliert sein können, war es unser Ziel lncRNAs zu identifizieren, die DNA (De-)Methylierungsmechanismen im PCa deregulieren können. Durch Integration von DNA Methylierungs- und RNA Sequenzierungs-Daten, die von Kollaborationspartnern des International Cancer Genome Consortium (ICGC) Projekts erhoben wurden, konnten wir DLX6-AS1 als potentiellen Regulator des cis protein-kodierenden Gens DLX6 identifizieren.

In sowohl zwei unabhängigen Kohorten von PCa Patienten, als auch in fünf unterschiedlichen Krebsentitäten, konnte eine Korrelation sowie Hochregulierung der Expression von DLX6 und DLX6-AS1 Transkripten beobachtet werden. Im Einklang mit erhöhten Expressionsleveln von DLX6/DLX6-AS1 stellt sich die DLX6 Promoterregion als hypomethyliert dar. Der Einfluss der erhöhten DLX6/DLX6-AS1 Level auf die Prognose der Patienten ist dabei abhängig vom Tumortyp.

Die klinischen Daten bestätigen unsere Hypothese, dass DLX6-AS1 das cis protein-kodierende Gen DLX6 durch Reduzierung der Promoter DNA-Methylierung reguliert. Wir konnten allerdings durch Überexpressions- und RNA Interferenz-Experimente zeigen, dass DLX6-AS1 die Transkriptlevel von DLX6 nicht über die DNA-Methylierung beeinflusst. Sowohl die Sequenzeigenschaften der Haupt-Spleißvariante DLX6-AS1 (DLX6-AS1 T1) als auch die direkte Assoziation mit Polysomen lässt darauf schließen, dass dieses Transkript eher die DLX6 Proteinsynthese reguliert.

Weitergehende Funktions- und Expressionsstudien aller DLX6-AS1 Spleißvarianten in unterschiedlichen Krebsformen sollten dabei helfen, den Zusammenhang zwischen DLX6/DLX6−AS1 Expression und Patientenprognose aufzuklären.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Plass, Prof. Dr. Christoph
Date of thesis defense: 23 May 2017
Date Deposited: 28 May 2018 06:26
Date: 2018
Faculties / Institutes: The Faculty of Bio Sciences > Dean's Office of the Faculty of Bio Sciences
Subjects: 570 Life sciences
Uncontrolled Keywords: epigenetics lncRNA DNA methylation prostate cancer

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  • Identification and mechanistic characterization of DLX6-AS1 lncRNA in prostate cancer. (deposited 28 May 2018 06:26) [Currently Displayed]
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