Directly to content
  1. Publishing |
  2. Search |
  3. Browse |
  4. Recent items rss |
  5. Open Access |
  6. Jur. Issues |
  7. DeutschClear Cookie - decide language by browser settings

The Effects of Iron Chelators on the Phenotype of HPV-Positive Cervical Cancer cells

Braun, Julia Alexandra

[img]
Preview
PDF, English
Download (6MB) | Terms of use

Citation of documents: Please do not cite the URL that is displayed in your browser location input, instead use the DOI, URN or the persistent URL below, as we can guarantee their long-time accessibility.

Abstract

Oncogenic human papillomavirus (HPV) types are major human carcinogens. Sustained expression of the viral E6 and E7 oncogenes is essential for the malignant growth of HPV-positive cancer cells. Moreover, cancer cells typically exhibit metabolic alterations. Surprisingly little is known about the relation between the HPV oncogenes and the cellular iron metabolism although it is increasingly recognised to be linked to tumourigenesis. Thus, the overall aim of the presented studies was to investigate the crosstalk between oncogenic HPVs and the iron metabolism of their tumourigenic host cells. Interestingly, treatment of HPV-positive cervical cancer cells with the iron chelators deferoxamine (DFO) or ciclopirox (CPX) strongly suppresses expression of the viral E6/E7 oncogenes, suggesting therapeutic potential for these agents. Further detailed work was focused on CPX since (in contrast to DFO) this drug can be applied topically and thus could be suitable for the treatment of HPV-induced (pre)neoplasias. It was found that CPX efficiently blocks cellular proliferation in both 2D and 3D cell culture, induces cell cycle arrest in the G1 and S phase and ultimately leads to cellular senescence. Both E6/E7 repression and senescence are a consequence of iron deprivation since they can be prevented by excess iron. Notably, although mTORC1 signalling is widely believed to be required for senescence induction, the pro-senescent activity of CPX is independent of mTORC1 signalling. Proteome analyses revealed candidate proteins which might be involved in the CPX-induced growth arrest and senescence. Moreover, prolonged treatment of HPV-positive cervical cancer cells with CPX results in apoptosis which is observable under both normoxic and hypoxic conditions. Since CPX exerts pro-apoptotic effects also under hypoxia, it could be used in combination with radio- and chemotherapy which both are typically less active against hypoxic tumour cells. Taken together, these results reveal that HPV oncogene expression is very sensitive to iron deprivation. CPX could be a particularly promising agent for the treatment of HPV-positive cancers since it represses E6/E7, induces senescence and apoptosis under normoxic conditions and can also eliminate hypoxic cells which pose a major problem for the efficacy of anti-cancer drugs in the clinic.

Translation of abstract (German)

Onkogene Typen humaner Papillomviren (HPVs) sind Hauptkarzinogene für den Menschen. Die kontinuierliche Expression der viralen E6- und E7-Onkogene ist essentiell für das maligne Wachstum HPV-positiver Tumore. Krebszellen besitzen zudem typischerweise metabolische Veränderungen. Überraschend wenig ist über eine mögliche Verbindung zwischen den HPV-Onkogenen und dem zellulären Eisenmetabolismus bekannt, obwohl dieser zunehmend mit der Krebsentstehung in Verbindung gebracht wird. Als übergeordnetes Ziel untersuchte die vorliegende Arbeit daher die Interaktion zwischen onkogenen HPVs und dem Eisenmetabolismus ihrer tumorigenen Wirtszellen. Interessanterweise führt die Behandlung HPV-positiver Zervixkarzinomzellen mit den Eisenchelatoren Deferoxamin (DFO) oder Ciclopirox (CPX) zu einer starken Hemmung der viralen E6/E7-Onkogenexpression, was auf ein therapeutisches Potenzial für diese angewandten Wirkstoffe hinweist. Weitere, detaillierte Untersuchungen waren auf CPX fokussiert, da dieses Medikament (im Gegensatz zu DFO) topisch angewandt werden kann und daher für die Behandlung HPV-induzierter (Prä-)neoplasien geeignet sein könnte. Es konnte gezeigt werden, dass CPX das Zellwachstum unter 2D- und 3D-Zellkulturbedingungen effizient hemmt, die Zellen in der G1- und S-Phase arretiert und letztendlich zu zellulärer Seneszenz führt. Sowohl die E6/E7-Hemmung als auch die Seneszenz werden durch Eisenentzug verursacht, da sie durch einen Überschuss an Eisen verhindert werden können. Obwohl im Allgemeinen angenommen wird, dass ein aktiver mTORC1-Signalweg für die Seneszenz-Induktion notwendig ist, kann gezeigt werden, dass die pro-seneszente Wirkung von CPX unabhängig von mTORC1 erfolgt. Proteomanalysen ergaben Hinweise auf Proteine, die im Wachstumsarrestes und der Seneszenz durch CPX beteiligt sein könnten. Des Weiteren wird gezeigt, dass eine länger andauernde Behandlung mit CPX in HPV-positiven Zervixkarzinomzellen sowohl unter normoxischen als auch unter hypoxischen Bedingungen in Apoptose resultiert. Da CPX auch unter Hypoxie pro-apoptotisch wirkt, könnte CPX in Kombination mit Radio- und Chemotherapie eingesetzt werden, welche gegen hypoxische Zellen typischerweise weniger wirksam sind. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse, dass die HPV-Onkogenexpression sehr sensitiv auf Eisenentzug reagiert. CPX könnte ein besonders vielversprechender Wirkstoff für die Behandlung HPV-positiver Tumore sein, da es E6/E7 reprimiert, Seneszenz und Apoptose unter normoxischen Bedingungen induziert und außerdem hypoxische Zellen eliminiert, die ein großes Problem für die Effizienz der Krebstherapie in der Klinik darstellen.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Nickel, Prof. Dr. Walter
Date of thesis defense: 17 December 2018
Date Deposited: 10 Jan 2019 07:48
Date: 2019
Faculties / Institutes: The Faculty of Bio Sciences > Dean's Office of the Faculty of Bio Sciences
Subjects: 570 Life sciences
Controlled Keywords: cancer, HPV, iron
About | FAQ | Contact | Imprint |
OA-LogoDINI certificate 2013Logo der Open-Archives-Initiative