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Die Regulation der Glycodelin-Expression im Nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom

Weber, Rebecca

English Title: The Regulation of Glycodelin-Expression in Non-Small Cell Lung Cancer

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Abstract

Glycodelin (Genname: progesterone associated endometrial protein, PAEP) wurde initial als ein Immunsystemsuppressor während der Implantation des Embryos und in der Schwangerschaft beschrieben. Heute ist dessen Expression ebenfalls in unterschiedlichen Tumorerkrankungen wie unter anderem dem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (non-small cell lung cancer, NSCLC), einer Form des Lungenkarzinoms, bekannt. In dieser Karzinomart wurde Glycodelin nicht nur als ein möglicher Verlaufsmarker beschrieben, sondern auch als potentielles Zielmolekül zukünftiger Immuntherapien. Signalwege, welche die PAEP/Glycodelin-Expression in Tumorerkrankungen regulieren, sind bislang weitestgehend unbekannt. Im Rahmen dieser Arbeit wurde der Einfluss einiger Signalweginduktoren, nachgeschalteter Signalwege und Transkriptionsfaktoren auf die Regulation der PAEP/Glycodelin-Expression untersucht. Als Modell hierfür wurde eine Adenokarzinom (adenocarcinoma, ADC)- sowie eine Plattenepithelkarzinom (squamous cell carcinoma, SQCC)-Zelllinie verwendet und anschließend die Ergebnisse in NSCLC-Patientengeweben validiert. Die Expression von PAEP/Glycodelin wurde hauptsächlich durch die kanonische TGF-β-Signalkaskade in SQCC-Zellen sowie durch den PKC-Signalweg in beiden Zelllinien induziert. Eine etwas schwächere Stimulation der PAEP/Glycodelin-Expression wurde mit dem MEK/ERK-Signalweg assoziiert. Die Aktivierung der Transkriptionsfaktoren JUNB und STAT3 folgte auf eine Stimulation der PKC- und MEK/ERK-Signalkaskade, während NFκB ausschließlich durch eine starke Induktion der PKC stimuliert wurde. Der PI3K/AKT-Signalweg inhibierte die Expression von PAEP/Glycodelin in ADC-Zellen mit aktivierenden EGFR- sowie PIK3CA-Mutationen und lässt diesbezüglich einen antagonistischen Einfluss gegenüber den anderen untersuchten Signalwegen folgern. Die Validierung dieser Ergebnisse in NSCLC-Patientenproben ergab eine hohe Übereinstimmung mit den in vitro Daten. Verschiedene zugelassene oder in aktuellen Studien verwendete NSCLC-Medikamente hemmen den MEK/ERK- sowie den PI3K/AKT-Signalweg. Die Ergebnisse dieser Arbeit lassen darauf schließen, dass die Inhibierung spezifischer Signalwege in NSCLC-Patienten die Expression von Glycodelin und damit dessen immunsuppressive Wirkung mutationsbedingt beeinflusst. Darüber hinaus ermöglichen Kenntnisse über die Regulation der PAEP/Glycodelin-Expression weitere therapeutische Strategien, um die Immunabwehr von NSCLC-Tumoren zu schwächen.

Translation of abstract (English)

Glycodelin (gene name: progesterone associated endometrial protein, PAEP) was initially described as an immune system suppressor during the implantation of the embryo and in pregnancy. Today it is also known to be expressed in several cancers including the lung cancer subtype non-small cell lung cancer (NSCLC). In this cancer type glycodelin was described not only as a follow-up biomarker, but also as a potential target for future immunotherapies. Signaling pathways that regulate PAEP/Glycodelin-expression in cancer are mostly unknown so far. In this thesis, the influence of several pathway inducers, downstream pathways and transcription factors on the regulation of PAEP/Glycodelin-expression was investigated. To this end, an adenocarcinoma (ADC)- and a squamous cell carcinoma (SQCC)-cell line were used and the results were validated in NSCLC-patient tissues afterwards. The expression of PAEP/Glycodelin was notably induced by the canonical TGF-β-signaling cascade in SQCC cells and the PKC-pathway in both cell lines. Stimulated PAEP/Glycodelin-expression was also associated with the MEK/ERK-pathway to a lesser extent. Activation of the transcription factors JUNB and STAT3 followed the stimulation of the PKC- and MEK/ERK-signaling cascade, while stimulation of NFκB required a strong PKC-activity. Furthermore, the PI3K/AKT-pathway repressed the expression of PAEP/Glycodelin in ADC-cells with activating EGFR- and PIK3CA-mutations and an antagonizing effect towards the other investigated signaling cascades is suggested here. These in vitro data were confirmed principally by analyses of NSCLC-patient tissues. The MEK/ERK- and the PI3K/AKT-pathway are inhibited by different NSCLC-drugs, which were approved or investigated in current studies. Results of this thesis suggest that the inhibition of specific signaling pathways modulate the expression of glycodelin and its immunosuppressive function in NSCLC-patients depending on their particular mutations. Furthermore, insides into the regulation of PAEP/Glycodelin-expression give hints for further therapeutic strategies to weaken the immune defense of NSCLC-tumors.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Angel, Prof. Dr. Peter
Date of thesis defense: 20 December 2018
Date Deposited: 21 Jan 2019 08:23
Date: 2019
Faculties / Institutes: The Faculty of Bio Sciences > Dean's Office of the Faculty of Bio Sciences
Subjects: 500 Natural sciences and mathematics
570 Life sciences
610 Medical sciences Medicine
Controlled Keywords: nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, Glycodelin, Progesterone Associated Endometrial Protein, Signalwege, Immunsuppressor
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