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Inherited genetic susceptibility to multiple myeloma and related diseases

Chattopadhyay, Subhayan

German Title: Erbliche genetische Anfälligkeit für Multiples Myelom und verwandte Krankheiten

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Abstract

Monoclonal gammopathy of undetermined significance is the most common plasma cell dyscrasia present in as high as 3.2% of general population below 50 years of age and up to 6.6% for population aged 80 years or older. It is a premalignant precursor of multiple myeloma, a malignant hematological neoplasia. People with monoclonal gammopathy go on to develop myeloma at a yearly rate of 0.5 - 1%. With a crude rate of incidence of 6.5 per 100,000 people, Europe is set to observe around 48,000 new multiple myeloma diagnosis in 2018. Overall prognosis of myeloma has not been very favorable throughout history nonetheless survival of myeloma patients is improving incrementally over the past few decades due to better management and improved treatment modality. This increased survival led to an increased number of second primary cancer diagnosis. Environmental factors, chemotherapy and radiotherapy induced DNA damage, wide-spread use of alkylating agents and possible induction of immunosuppressed state has been speculated to contribute to this. The fact that both the two diseases show familial clustering and all myeloma diagnoses are preceded by monoclonal gammopathy indicates that there is a certain amount of inherited susceptibility to these diseases. In the current study, the quantity under investigation is inherited genetic susceptibility to monoclonal gammopathy and multiple myeloma as well as the familial risk of second cancers. Three sets were queried for monoclonal gammopathy consisting genotype data on 243, 82 and 326 German individuals respectively identified during routine follow-up of unrelated condition. These three sets were used to carry out separate case-control and case-only discovery, validation and replication studies. For myeloma, patients were recruited from two separate trials in Germany and UK. The German trial consisted of 1717 myeloma patients where as the one in UK recruited 2282 patients. Controls for the investigations were obtained from Heinz-Nixdorf Recall study samples and Welcome Trust Case-Control Consortium samples. For expression quantitative trait analysis, gene expression data was obtained from plasma cell samples of 665 patients enrolled in the German trial. Written consents were obtained from the trial subjects and approval for the studies was procured from respective ethics review board. For the observational study of second cancers, the Swedish Family Cancer Database was used which includes data on all cancer diagnosis in Sweden starting 1958. This database was queried for information on about 2.1 million Swedish residents with cancers matched with their biological parents (when available). Inherited genetic susceptibility to multiple myeloma and related diseases 141 The interaction analyses with genotype data identified a number of paired susceptibility loci for monoclonal gammopathy and myeloma. These loci were found to have key roles in myeloma biology via processes such as and not restricted to Ig trait modulation, osteoclast genesis, Th cell development, interleukin secretion, bone marrow microenvironment mediation in creating myeloma niche. While subjected to enrichment analyses major biological pathways were discovered including EGFR downregulation and B cell receptor signaling pathway for monoclonal gammopathy and Circadian rhythm mediation and SMAD dependent TGFβ activation pathways in myeloma. As some of the pathways and loci were shown shared between monoclonal gammopathy and myeloma, the findings allude to shared inherited susceptibility to the two disorders. Interrogating risk of second cancer in myeloma patients stratified by history of cancer among first degree relatives, numerous cancers were noted to have excess familial risk and overall close to a 1.4-fold increased risk of second cancer was noted among people with an existing family history. Concordant family history of leukemia, lung, squamous cell skin cancer and melanoma increased risk of second cancers at the same site in myeloma patients by more than 5 folds compared to the patients without; whereas that for colorectal cancer is little over than 2-fold and for prostate cancer is 1.6-fold. Although family history was found to have a strong effect on incidence of second cancers no such effect was found in mortality pattern. No linear or multiplicative interaction was found in risks among personal, family history with history of myeloma. All the results indicate there are certain underlying mechanistic principle relating monoclonal gammopathy to myeloma which is regulated by inherited polygenic predisposition to monoclonal gammopathy and myeloma. This study speculates about possible pathways and networks that are influenced in these diseases but conformational studies need to be carried out before any definitive conclusion can be drawn. However, in context of second cancers in myeloma patients, family history of cancer was conclusively shown to have morbid impact on incidence but lack of any such impact on patient survival was also observed which mean efforts in managing second cancer diagnosis by screening with family history information will have positive impact on survival in multiple myeloma.

Translation of abstract (German)

Die Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz ist mit einer Prävalenz von 3,2% in der Bevölkerung unter 50 Jahren beziehungsweise 6,6% in der Bevölkerung über 80 Jahren die häufigste Plasmazellerkrankung. Diese Krankheit ist die Vorstufe des Multiplen Myeloms, einer malignen hämatologischen Neoplasie. Menschen mit MGUS entwickeln MM mit einer jährlichen Rate von 0,5 - 1%.Mit einer Inzidenz von 6,5/100.000 sind im Jahr 2018 in Europa 48.000 Neudiagnosen des Multiplen Myeloms zu erwarten. Obwohl MM immer noch eine tödliche krankheit ist, hat sich die Prognose von Patienten mit Multiplem Myelom in den letzten Jahrzehnten durch die Entwicklung neuer Behandlungsmodalitäten kontinuierlich verbessert. Die erhöhte Überlebensrate hat zu einer erhöhten Diagnoserate von zweiten Primärtumoren (second primary cancer) in Myelom-Patienten geführt. Es wird spekuliert, dass verschiedene Umweltfaktoren, Chemo- und Radiotherapie-induzierte DNA-Schäden und eine mögliche Induktion eines immunsupprimierten Zustands dazu beitragen. Die Tatsache, dass sowohl die Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz als auch das Multiple Myelom familiär gehäuft auftreten und alle Myelom-Diagnosen aus einer Monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz hervorgehen, weist darauf hin, dass es eine gewisse erbliche Anfälligkeit für diese Krankheiten gibt. In dieser Studie wird diese genetisch bedingte Anfälligkeit für die Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz und das Multiple Myelom sowie das familiäre Risiko eines nach dem Multiplen Myelom auftretenden zweiten Primärtumors untersucht. Für die Studie der Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz wurden drei Datensätze mit Daten aus den genomweiten Assoziationsstudien analyziert, die aus 243, 82 und 328 Personen deutscher Herkunft bestanden. Die Identifikation dieser Personen erfolgte durch routinemäßige Untersuchung eines nicht zusammenhängenden Zustands. Diese drei Datensätze wurden angewandt, um Fall-(Kontroll)-Beobachtungs-, Validierungs- und Replikationsstudien durchzuführen. Für das Multiple Myelom wurden Patienten aus zwei separaten Studien in Deutschland und Großbritannien rekrutiert. Die deutsche Studie bestand aus 1717 und die englische aus 2282 Patienten. Die Kontrolldaten wurden von der Heinz-Nixdorf-Recall-Studie für den deutschen Datensatz und von dem Welcome-Trust-Case-Control-Consortium für den englischen Datensatz erhalten. Für Expression Quantitative Trait Analysis wurden Gen-Expressionsdaten von Plasmazellproben von 656 Patienten, eingebunden in der deutschen Studie, verwendet. Schriftliche Einverständniserklärungen wurden von den Studienteilnehmern erhalten. Die Zulassung der Studien waren von den jeweiligen Ethikkomitees geboten. Für die Beobachtungsstudie von zweiten Primärtumoren wurde die Swedish Family Cancer Database verwendet, welche Daten über alle Krebsdiagnosen ab 1958 in Schweden umfasst. Diese Datenbank wurde für Informationen von circa 2,1 Inherited genetic susceptibility to multiple myeloma and related diseases 143 Millionen schwedischen, an Krebs erkrankten Einwohnern mit Einbindung von Informationen der biologischen Eltern (wenn vorhanden) befragt. Die Interaktionsanalyse mit Genotyp-Informationen identifizierte gepaarte Suszeptibilitäts-Loci für die Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz und das Multiple Myelom. Es wurde festgestellt, dass diese Loci eine Schlüsselrolle in der Biologie des Multiplen Myeloms unter anderem über die folgende Prozesse spielen: Immunglobulinproduktion, Osteoklastengenese, Entwicklung von T-Helferzellen, Interleukinsekretion und Knochenmark-Mikroumgebung,. Die Anreicherungsanalysen zeigten wichtige biologische Pathways wie die EGFR-Downregulation und den B-Zell-Rezeptor-Signalweg bei der Monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz sowie die Mediation des zirkadianen Rhythmus und SMAD-abhängige TGFβ-Aktivierungswege beim Multiplen Myelom. Da einige dieser Pathways und Genloci sowohl bei der Monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz, als auch beim Multiplen Myelom gefunden werden konnten, legen die Ergebnisse nahe, dass eine gemeinsame vererbbare Suszeptibilität beider Krankheiten besteht. Die Risikoabschätzung von zweiten Primärtumoren in Multiplen-Myelom-Patienten, stratifiziert nach der Krebsvorgeschichte unter den Verwandten ersten Grades, zeigten einige Krebsarten mit einem erhöhten familiären Risiko. Insgesamt bestand bei den Individuuen familiärer Vorbelastung ein 1,4-fach erhöhtes Risiko, einen zweiten Primärtumor zu entwickeln. Die onkolgische Familiengeschichte von Leukämie, Lungenkrebs, Plattenepithelkarzinom der Haut und vom Melanom führte zu einem jeweils fünffach-erhöhten Risiko eines konkordanten zweiten Primärtumors in Multiplen-Myelom-Patienten im Vergleich zu Patienten ohne familiäre Vorbelastung. Für Kolorektalkrebs war dieses Risiko mehr als zweifach und für Prostatakrebs 1,6-fach erhöht. Auch wenn die familiäre Krebsvorgeschichte die Inzidenz eines zweiten Primärtumors erhöht, nimmt sie keinen Einfluss auf die Mortalität. Zudem wurde keine lineare oder multiplikative Wechselwirkung zwischen individueller Krebsvorbelastung, familiärer Krebsvorgeschichte und der Diagnose des Multiplen Myeloms gefunden. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass die grundlegenden Mechanismen, welche die Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz mit dem Multiplen Myelom verbinden, von der entsprechenden vererbbaren, polygenetischen Prädisposition abhängen. Diese Studie spekuliert über mögliche Pathways und Netzwerke, die in diesen Krankheiten verändert sind. Bevor jedoch endgültige Schlussfolgerungen gemacht werden können, sind weitere Bestätigungsstudien notwendig. Dennoch konnte abschließend gezeigt werden, dass eine familiäre Krebsvorbelastung bei Multiplen-Myelom-Patienten mit zweiten Primärtumoren einen Einfluss auf die Inzidenz, aber nicht auf das Patientenüberleben hat. Das Ziel ist es, durch ein verbessertes Patientenscreening die Früherkennung eines zweiten Primärtumors zu gewährleisten, und dadurch die Überlebenschancen von Multiplen-Myelom-Patienten zu verbessern.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Hemminki, Prof. Dr. Kari
Place of Publication: Heidelberg
Date of thesis defense: 19 July 2019
Date Deposited: 23 Aug 2019 10:33
Date: 2019
Faculties / Institutes: Medizinische Fakultät Heidelberg > Dekanat der Medizinischen Fakultät Heidelberg
Service facilities > German Cancer Research Center (DKFZ)
Subjects: 610 Medical sciences Medicine
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