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Risk of abnormal serum potassium levels for cardiovascular events with specific attention to drugs affecting potassium excretion

Hoppe, Liesa Katharina

German Title: Das Risiko abnormaler Serum-Kaliumwerte für kardiovaskuläre Ereignisse unter besonderer Berücksichtigung von Medikamenten, die die Kaliumausscheidung beeinflussen

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Abstract

This dissertation provides the first systematic review and meta-analysis of observational studies on the association of abnormal serum potassium levels (< 3.5 or > 5.1 mmol/L) and cardiovascular outcomes within specific populations. For this purpose, the medical databases Medline and Web of Science were systematically searched from inception until November 24, 2017. Data synthesis of 24 relevant studies was performed using random-effects model meta-analyses, which finally comprised the data of 310,825 participants. In the older general population, low serum potassium was associated with a 1.6-fold increased risk of supraventricular arrhythmias (hazard ratio [95%-confidence interval]: 1.62 [1.02; 2.55]). Contrarily, high serum potassium was associated with increased cardiovascular mortality (1.38 [1.14; 1.66]). In patients with acute myocardial infarction, the risk of ventricular arrhythmias was increased for high serum potassium (2.33 [1.60; 3.38]). A U-shaped association was observed both with a composite cardiovascular outcome in hypertensive patients (2.6-fold increased risk with hypokalemia and 1.7-fold increased risk with hyperkalemia), and with cardiovascular mortality in dialysis patients (1.1-fold increased risk with hypokalemia and 1.4-fold increased risk with hyperkalemia) as well as in heart failure patients (not statistically significant). Further, only hyperkalemia was associated with an increased risk of a composite cardiovascular outcome in dialysis patients (1.12 [1.03; 1.23]) and also in chronic kidney disease patients (1.34 [1.06; 1.71]). Due to both a lack of studies and a variety of investigated outcomes and populations, a maximum of six studies was pooled per meta-analysis. The studies included also partly differed with regard to statistical analyses, reporting of results, and cut-off values for serum potassium. However, by using explicit inclusion and exclusion criteria with respect to design, statistical methods and definition of serum potassium cut-off values, the studies pooled in meta-analyses were mostly comparable and similar to the cut-off values proposed by the American Heart Association (reference range: 3.5 to 5.1 mmol/L). Given the heterogeneous covariate adjustment among the studies included, I suggest a key set of covariates, which future studies on this topic could use, namely age, sex, body mass index or other weight measure, smoking, diabetes, hypertension, history of cardiovascular disease, and kidney disease. In conclusion, these results suggest that some populations, especially patients with hypertension or heart failure, might profit from more frequent potassium-monitoring and subsequent interventions, such as change or withdrawal of potassium-influencing drugs, in order to restore normal values and prevent cardiovascular outcomes. Secondly, this dissertation presents the first investigation about the associations of use of diuretics overall, non-potassium-sparing diuretics in specific, and laxatives with cardiovascular mortality in participants with antihypertensive treatment. The drug classes were first analysed distinctly and then jointly to detect potential drug-drug interactions in two large-scale cohort studies. While the German ESTHER study served as a derivation cohort to generate hypotheses, the larger UK Biobank was used as a replication cohort to confirm the findings. Methodologically, Cox proportional hazard regression models were applied to estimate hazard ratios and 95%-confidence intervals in each study. Results from both studies were then combined in an individual patient-data meta-analysis using the random-effects model. Analyses included 4,253 participants, aged 50 to 75 years, from the ESTHER study and 105,359 participants, aged 50 to 69 years, from the UK Biobank. During 14 and 7 years of follow-up, 476 and 1,616 cardiovascular mortality cases were observed in the ESTHER study and the UK Biobank, respectively. Compared to non-users, a 1.6-fold (1.57 [1.29; 1.90]), a 1.4-fold (1.39 [1.26; 1.53]), and no statistically significantly increased [1.13 [0.94; 1.36]) cardiovascular mortality rate was observed in users of diuretics overall, non-potassium-sparing diuretics in specific, and laxatives, respectively. Concurrent use of non-potassium-sparing diuretics and laxatives was associated with a 2-fold increased cardiovascular mortality (2.05 [1.55; 2.71]) when compared to users of neither diuretics nor laxatives. However, a test for interaction slightly missed statistical significance (p=0.075). The major limitations of these analyses include the prevalent user design with regard to laxatives users, no repeated drug assessments, and a limited extent to control for confounding, in particular for the severity of heart failure and coronary heart disease. Nevertheless, an interaction of non-potassium-sparing diuretics and laxatives appears plausible. Therefore, physicians are highly recommended to clarify additional laxatives use and monitor serum potassium levels more closely (e.g. every 3 months) in concurrent users.

Translation of abstract (German)

Diese Dissertation beinhaltet die erste systematische Übersichtsarbeit und Meta-Analyse von Beobachtungsstudien über den Zusammenhang von abnormalen Serum-Kaliumwerten (< 3,5 oder > 5,1 mmol/L) und kardiovaskulären Ereignissen in spezifischen Bevölkerungsgruppen. Dazu wurden die medizinischen Datenbanken Medline und Web of Science systematisch durchsucht. Die Recherche deckte den Zeitraum bis einschließlich 24. November 2017 ab. Die Zusammenfassung von 24 relevanten Studien wurde mittels Meta-Analysen nach dem Random-Effects-Modell durchgeführt und enthält die Daten von 310.825 Teilnehmern. In der älteren Allgemeinbevölkerung waren niedrige Kaliumwerte mit einem 1,6-fach erhöhten Risiko für supraventrikuläre Arrhythmien assoziiert (Risikoverhältnis [95%-Konfidenzintervall]: 1,62 [1,02-2,55]). Im Gegensatz dazu gingen hohe Kaliumwerte mit einer erhöhten kardiovaskulären Mortalität einher (1,38 [1,14-1,66]). Bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt war das Risiko von ventrikulären Arrhythmien bei hohen Kaliumwerten erhöht (2,33 [1,60-3,38]). Ein U-förmiger Zusammenhang zeigte sich sowohl für kardiovaskuläre Ereignisse bei hypertensiven Patienten (2,6-fach erhöhtes Risiko bei Hypokaliämie und 1,7-fach erhöhtes Risiko bei Hyperkaliämie) als auch für kardiovaskuläre Mortalität bei Dialysepatienten (1,1-fach erhöhtes Risiko bei Hypokaliämie und 1,4-fach erhöhtes Risiko bei Hyperkaliämie) ebenso wie bei Patienten mit Herzinsuffizienz (nicht statistisch signifikant). Darüber hinaus erhöhte eine Hyperkaliämie das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse bei Dialysepatienten (1,12 [1,03-1,23]) sowie bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (1,34 [1,06-1,71]). Aufgrund fehlender Studien sowie einer Vielzahl an untersuchten Endpunkten und Studienpopulationen konnten maximal sechs Studien pro Meta-Analyse zusammengefasst werden. Die Studien unterschieden sich zudem teilweise bezüglich der statistischen Auswertung, der Ergebnispräsentation sowie der verwendeten Grenzwerte für Serumkalium. Die Verwendung expliziter Ein- und Ausschlusskriterien ermöglichte jedoch, dass die in Meta-Analysen zusammengefassten Studien weitestgehend vergleichbar waren und mit den Grenzwerten der American Heart Association (Referenzbereich: 3,5 bis 5,1 mmol/L) übereinstimmten. Angesichts der Unterschiede in der Variablenadjustierung erscheint ein Keyset von Kovariablen sinnvoll, welches in zukünftigen Studien verwendet werden sollte: Alter, Geschlecht, Body-Maß-Index oder andere Gewichtsmessungen, Rauchen, Diabetes, Bluthochdruck, Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Nierenerkrankungen. Abschließend deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass einige Populationen, insbesondere Patienten mit Bluthochdruck oder Herzinsuffizienz, von engmaschigeren Kontrollen des Kaliumwertes und nachfolgenden Interventionen, wie beispielsweise der Wechsel oder das Absetzen kaliumbeeinflussender Medikamente, profitieren könnten, um Normalwerte wiederherzustellen und Herz-Kreislauf-Ereignisse zu verhindern. Im Weiteren behandelte diese Dissertation die Assoziationen von Diuretika im Allgemeinen, von nicht-kaliumsparenden Diuretika im Spezifischen und von Abführmitteln mit kardiovaskulärer Mortalität. Die Analysen wurden zwecks Herstellung eines vergleichbaren kardiovaskulären Grundrisikos auf Patienten mit antihypertensiver Therapie beschränkt. Die Wirkstoffklassen wurden zunächst einzeln und dann gemeinsam in zwei großen Kohortenstudien analysiert, um mögliche Interaktionen zu erkennen. Während die deutsche ESTHER-Studie als Ableitungskohorte zur Generierung von Hypothesen fungierte, diente die UK Biobank zur Validierung der Ergebnisse. Die Ergebnisse beider Studien wurden anschließend in einer individuellen Patientendaten-Meta-Analyse nach dem Random-Effects-Modell zusammengefasst. Die Analysen umfassten 4.253 ESTHER-Teilnehmer im Alter von 50 bis 75 Jahren und 105.359 Teilnehmer im Alter von 50 bis 69 Jahren aus der UK Biobank. Innerhalb einer Nachbeobachtungszeit von 14 Jahren wurden in der ESTHER-Studie 476 kardiovaskuläre Todesfälle beobachtet und innerhalb von 7 Jahren 1.616 kardiovaskuläre Todesfälle in der UK Biobank. Im Vergleich zu Nichtanwendern war die kardiovaskuläre Mortalität bei Anwendern von Diuretika im Allgemeinen 1,6-fach (1,57 [1,29-1,90]), bei Anwendern nicht-kaliumsparender Diuretika im Spezifischen 1,4-fach (1,39 [1,26-1,53]) und bei Anwendern von Abführmitteln nicht statistisch signifikant (1,13 [0,94-1,36]) erhöht. Die gleichzeitige Verwendung von nicht-kaliumsparenden Diuretika und Abführmitteln zeigte eine 2-fach erhöhte kardiovaskuläre Mortalität (2,05 [1,55-2,71]) im Vergleich zu Nichtanwendern beider Substanzgruppen. Ein Interaktionstest verfehlte jedoch knapp ein statistisch signifikantes Ergebnis (p=0,075). Die Limitationen dieser Analysen beinhalten das Prevalent-User-Design in Bezug auf Anwender von Abführmitteln, fehlende wiederholte Arzneimittelabfragen sowie ein begrenztes Maß zur Adjustierung für wichtige Kovariablen, wie beispielsweise den Schweregrad der Herzinsuffizienz sowie der koronaren Herzkrankheit. Insgesamt legen diese Ergebnisse dennoch den Schluss nahe, dass eine Arzneimittelinteraktion zwischen nicht-kaliumsparenden Diuretika und Abführmitteln plausibel erscheint. Deshalb ist Ärzten unbedingt zu empfehlen, die zusätzliche Einnahme von Abführmitteln bei ihren Patienten stets zu erfragen und bei gleichzeitiger Anwendung mit nicht-kaliumsparenden Diuretika eine engmaschigere Überwachung der Kaliumwerte (beispielsweise alle 3 Monate) vorzunehmen.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Schöttker, Priv.-Doz. Dr. Ben
Place of Publication: Heidelberg
Date of thesis defense: 23 September 2019
Date Deposited: 08 Nov 2019 09:46
Date: 2019
Faculties / Institutes: Medizinische Fakultät Heidelberg > Dekanat der Medizinischen Fakultät Heidelberg
Service facilities > German Cancer Research Center (DKFZ)
Service facilities > Netzwerk Alternsforschung
Subjects: 610 Medical sciences Medicine
Controlled Keywords: Epidemiologie, Pharmakoepidemiologie
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