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Angio-regulation of liver neovascularization and lung metastatic progression

Singhal, Mahak

[img] PDF, English
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Abstract

Blutgefäße durchziehen den gesamten Körper und versorgen jede Zelle mit Sauerstoff und Nährstoffen. Endothelzellen (EC) stellen die innerste Zellschicht von Blutgefäßen dar, welche lange Zeit ausschließlich als inerte und passive Grenzfläche betrachtet wurde. In der letzten Dekade haben jedoch zahlreiche Forschungsergebnisse eine aktive Rolle von EC bei der Aufrechterhaltung einer physiologischen Gewebshomöostase aufgezeigt. Zusätzlich spielen angiokrine Mediatoren aus EC, die multidirektional Signale innerhalb der lokalen Gewebsmikroumgebung vermitteln, eine übergeordnete Rolle in der Wundheilung und zahlreicher pathologischer Prozesse, unter anderem bei Krebserkrankungen. Die vorliegende Studie zielte darauf ab (i) zelluläre Quellen zu ermitteln, die an der Reparatur und Erneuerung von Blutgefäßen in adulten Mäusen beteiligt sind, sowie (ii) die dynamische Evolution des Genexpressionsmusters von EC während der Progression von Tumormetastasen zu untersuchen. Um die unterschiedlichen zellulären Quellen aufzuschlüsseln, die an der vaskulären Reparatur beteiligt sind, wurde als Untersuchungsmodell eine partielle (zwei Drittel-) Hepatektomie (PHx) in adulten Mäusen durchgeführt. Die adulte Leber hat die einzigartige Fähigkeit ihre verlorene Gewebemasse innerhalb von 10 Tagen nach PHx komplett zu regenerieren. Genetische Abstammungsuntersuchungen („lineage tracing“) zeigten, dass unbeschädigte, nach PHx verbliebene Lebergefäßzellen effizient proliferieren um ein vollständig funktionelles vaskuläres Netzwerk wiederherzustellen. Im Gegensatz hierzu, führt eine Strahlenbelastung zu einer derartigen Beschädigung lokaler Leber-EC, dass Knochenmarkszellen für die vaskuläre Reparatur benötigt werden. Daher können sowohl lokale EC sowie Vorläuferzellen aus dem Knochenmark als potentielle Quellen der Lebergefäßregeneration dienen, deren relative Beteiligung von der zellulären Fitness der verbliebenen Lebervaskulatur abhängt. Um zu verstehen welche Rolle angiokrine Mediatoren bei der Etablierung einer metastatischen Nische spielen, wurde in einem fortschrittlichen Maustumormodell vergleichend sowohl das Transkriptom von Lungen-EC als auch das Serum-Proteom an verschiedenen Zeitpunkten der Metastasenprogression bestimmt. Leucine Rich alpha-2-Glycoprotein 1 (LRG1) wurde hierbei als ein EC-spezifisches Signal identifiziert, dessen Genexpressionsmuster die Abfolge einer Tumor-induzierten systemischen Entzündungsreaktion widerspiegelt. Weitere Einzelzell-Analysen von Lungen-EC sowie Multi-Organ-Gefäßanalysen offenbarten, dass LRG1 bei einer Tumorerkrankung in multiplen Gefäßbetten hochreguliert wird. Funktionell erleichtert ein systemisch erhöhter LRG1-Spiegel die metastatische Kolonisierung. Daher unterdrückt eine postoperative adjuvante Therapie mit einem LRG1-neutralisierenden Antikörper Metastasierung und verlängert das Gesamtüberleben, im Vergleich zu Kontroll-IgG-behandelten Mäusen. Insgesamt repräsentieren die erstellten Datensätze eine beispiellose Ressource um per intelligenter Datenanalyse angiokrine Mediatoren zu identifizieren, die als mögliche Zielstrukturen dienen könnten, um eine metastatische Progression zu limitieren.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Martin-Villalba, Prof. Dr. Ana
Place of Publication: Heidelberg
Date of thesis defense: 11 November 2019
Date Deposited: 28 Nov 2019 13:46
Date: 2020
Faculties / Institutes: The Faculty of Bio Sciences > Dean's Office of the Faculty of Bio Sciences
Subjects: 570 Life sciences
610 Medical sciences Medicine
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