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Abstract

In kürzlich publizierten Studien konnte gezeigt werden, dass bei CML-Patienten mit tiefem molekularem Ansprechen ein Absetzversuch der Tyrosinkinase Inhibitor (TKI)-Therapie unter bestimmten Voraussetzungen als sicher eingestuft werden kann. Als Prädiktoren für eine therapiefreie Remission gelten die vorherige Dauer der Therapie und die Dauer des tiefen molekularen Ansprechens. Alter, BCR-ABL Transkript-Level, Geschlecht und Risko-Scores hingegen scheinen keinen Einfluss auf die TFR zu haben. Darüber hinaus scheint das Immunsystem eine übergeordnete Rolle zu spielen, da die Anzahl von NK-Zellen und CD86+ dendritischen Zellen signifikant mit dem Erhalt der TFR korrelieren. Bislang wurde jedoch der Einfluss der Pharmakogenetik auf die TFR noch nicht analysiert. Die In- und Effluxkanäle ABCG2, ABCB1 und OCT1 sind bekannt für ihre Rolle in der CML Progression bzw. Resistenzentwicklung. In dieser Arbeit wurde anhand des ABCG2/ABCB1/OCT1-Transkript-Levels getestet, ob eine konstitutionelle Disposition für eine TFR bei CML Patienten besteht. In unserer Kohorte haben 132 CML Patienten den TKI (davon 87% mit Imatinib in Erstlinientherapie) im Rahmen der EURO-SKI abgesetzt. Zum Zeitpunkt des Absetzens wurde die Expression von ABCG2, ABCB1 und OCT1 anhand absoluter Quantifizierung mittels Plasmidstandards (Referenzgen: GUSB) an Leukozyten-RNA aus dem peripheren Blut gemessen. Mittels der minimal p-value Methode und nach Bonferroni-Adjustierung wurden jeweils die signifikanten Cutoffs eruiert. Im Rahmen eines multivariaten Cox Regressionsmodel wurden die einzelnen Variablen auf ihre Unabhängigkeit bezüglich der TFR Prädiktivität hin getestet. Als Relapse wurde der Zeitpunkt des MMR Verlustes definiert. Die teilnehmenden 132 CML Patienten wiesen in dieser Substudie eine TFR-Rate von 54% nach TKI-Absetzen auf. Die Cutoff-Analysen ergaben nur für den Effluxkanal ABCG2 eine signifikante Risikostratifizierung. Bei Patienten mit einem ABCG2/GUSB Transkript-Level über 4.5‰ (n=93) verbleiben 30 Monate nach Absetzen des TKI 47% in TFR. Bei Patienten mit einer ABCG2 Expression unter oder gleich 4.5‰ (n=39) beträgt die TFR-Rate 30 Monate nach Absetzen des TKI 67% (p=0.043). ABCB1 und OCT1 zeigen, im Gegensatz zu ABCG2, eine signifikant differentielle Transkriptexpression im Vergleich zu gesunden Probanden. ABCG2 war das einzige Transporter-Gen das in den Multivariatanalysen als unabhängiger Prädiktor verblieb. Im Cox Regressionsmodel hatten Patienten mit einem ABCG2 Cutoff über 4.5‰ ein zweifach erhöhtes Relapse-Risiko. Ein weiterer unabhängiger Prädiktor in der Multivariatanalyse, war die Transkriptvariante e13a2, welche auch eine signifikante Risikostratifizierung in Bezug auf Relapse erlaubte (p=0.015). Die e13a2 Transkriptvariante zeigte wie ABCG2 ein zweifach erhöhtes Relapse-Risiko (HR 1.90 versus 2.00, CI 1.05-3.70 versus 1.14-3.30). Die Suche nach neuen Biomarkern bzw. potentiellen BCR-ABL-Surrogatmarkern wird zukünftige CML Forschungsinitiativen entscheidend prägen. ABCG2 und die Transkriptvariante e13a2 können vielversprechende Biomarker für ein zukünftiges molekulares TFR-Screening von CML Patienten sein.