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Analyse der Interaktion von T-Lymphozyten und eosinophilen Granulozyten auf Gewebeschnitten primärer Melanome, assoziierter Metastasen sowie korrespondierender melanozytärer Naiv

Barthels, Josephine Eve

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PDF, German
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Abstract

In der Tumorimmunforschung konnte für das Maligne Melanom bereits etabliert werden, dass eine vermehrte Anzahl an eosinophilen Granulozyten in der Tumormikroumgebung von primären Malignen Melanomen mit einer verbesserten Prognose assoziiert ist. Diese Studie wurde konzipiert, um Aktivitätszustände von eosinophilen Granulozyten sowie die Kopräsenz von CD8+-T-Lymphozyten in der Tumormikroumgebung und deren Effekt auf die Prognose des Malignen Melanoms weitergehend zu untersuchen. Die Auswahl eosinophiler Proteine zur Markierung des Aktivitätszustandes erfolgte basierend auf der Hypothese eosinophiler Polarisierung sowie globaler Expressionsanalysen polarisierter eosinophiler Granulozyten. Neben den eosinophilen Oberflächenproteinen CD69 und CD44 wurden die eosinophilen Granulaproteine ECP und EPX als potentielle Aktivierungsmarker ausgewählt. Zusätzlich diente das Oberflächenprotein CD8 als Marker für Effektor-T-Zellen. 322 Gewebeproben von primären Malignen Melanomen, assoziierten Metastasen und korrespondierenden melanozytären Naevi von 47 Patienten wurden analysiert. Jeder Patient ist durch eine Probe eines primären Melanoms und eines korrespondierenden Naevus oder eines primären Melanoms und einer Melanommetastase repräsentiert. Für die Immuninfiltratanalyse wurden die Gewebeproben auf zwei Tissue Microarrays (TMA) assembliert und mittels Immunhistochemie eingefärbt. Mit dem Ziel der genauen Analyse des Immunzellinfiltrats wurden die Tissue Microarrays software-gestützt mikroskopisch untersucht sowie unter Korrelation mit T-Stadium, Breslow Index, Ulzeration, Lichtschaden und Krankheitsverlauf des Patienten verglichen. Die Analyse des Oberflächenmarkers CD69 sowie der Granulaproteine EPX und ECP ergab eine hochsignifikante Differenz der intratumoralen, positiv eingefärbten eosinophilen Granulozyten des metastasierten und nicht metastasierten Malignen Melanoms. Es fand sich eine signifikant höhere Anzahl an Eosinophilen in der Tumormikroumgebung des nicht metastasierten Melanoms. Dasselbe Ergebnis konnte für intratumorale CD8+-T-Lymphozyten nachgewiesen werden. Folglich kann in dieser Studie bestätigt werden, dass eine vermehrte Infiltration der Tumormikroumgebung mit eosinophilen Granulozyten und CD8+T-Lymphozyten mit einer verbesserten Prognose im Malignen Melanom assoziiert ist. Zusätzlich konnte demonstriert werden, dass die eosinophilen Granuloyzten, die in der Tumormikroumgebung zu finden sind, aktiviert sind, da sie vermehrt das Oberflächenmolekül CD69 exprimieren sowie die Granulaproteine EPX und ECP sezernieren. Es zeigte sich kein signifikantes Ergebnis für den Oberflächenmarker CD44. Des Weiteren wiesen Maligne Melanome, die auf lichtgeschädigter Haut entstanden, eine signifikant höhere Immunzellinfiltration der Tumormikroumgebung auf. Es zeigte sich keine signifikante Korrelation von Immunzellinfiltration und T-Stadium, Breslow Index oder Ulzeration. Dies verdeutlicht die Unabhängigkeit der Immunzellinfiltrationsanalyse der Tumormikroumgebung von bisher etablierten prognostischen Parametern. In dieser Studie konnte erfolgreich nachgewiesen werden, dass eosinophile Granulozyten in Kopräsenz von zytotoxischen CD8+-T-Lymphozyten in der Tumormikroumgebung des Malignen Melanoms mit einer verbesserten Prognose assoziiert sind. Des Weiteren konnten CD69, ECP und EPX als Aktivierungsmarker der eosinophilen Granulozyten bestätigt werden.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Utikal, Prof. Dr. Jochen
Place of Publication: Heidelberg
Date of thesis defense: 12 August 2020
Date Deposited: 21 Jan 2021 07:45
Date: 2021
Faculties / Institutes: Medizinische Fakultät Mannheim > Hautklinik
Medizinische Fakultät Mannheim > Interdisciplinary Tumor Center Mannheim
Subjects: 610 Medical sciences Medicine
Controlled Keywords: Eosinophile Granulozyten, Malignes Melanom, Tumormikroumgebung
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