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Abstract

Memory formation relies on an orchestrated activation of cellular and molecular mechanisms that drive acquisition and consolidation of memories into a stable form. Research of the past decades has begun to elucidate how activation at the synapse promotes communication to the nucleus, where learning-induced gene expression takes place. This genomic response, that also includes post-transcriptional alterations in the newly-synthetized transcripts, is required for long-term memory formation. In in the first sections of this work, we uncovered a role for the Growth Arrest and DNA Damage γ (Gadd45γ) in memory formation and age-related cognitive decline. We showed that Gadd45γ mediates synapse-to-nucleus communication required for induction of activity-dependent gene expression and memory formation. We further identified that the expression of this protein is tightly regulated in hippocampal neurons. Decreasing or increasing Gadd45γ expression compromised activity-dependent gene expression and memory formation. We further discovered that during murine and human aging the hippocampal expression of this protein is dysregulated, suggesting that it may be involved in age-related cognitive decline. In the next section, we identified the alternative splicing program associated with spatial memory formation. We showed that the DNA methylation reader methyl-CpG-binding protein 2 (MeCP2) is required for the accurate induction of alternative splicing in baseline conditions and after learning. These findings place MeCP2 as a key regulator of adult brain function, particularly cognitive abilities. Lastly, we investigated molecular mechanisms underlying memory persistence. We showed that neuronal PAS domain protein 4 (Npas4) expression is induced several hours after persistent memory learning, but not when mice form short-lasting memories. This delayed expression is dependent on N-Methyl-D-aspartic acid (NMDA) receptor activation several hours after learning. Interestingly, artificially inducing Npas4 expression in a short-lasting memory protocol, further accelerated memory decay. These findings suggest that late Npas4 expression might be a mechanism associated with forgetting. Altogether, in this work we discovered new molecular mechanisms of memory formation and persistence in the adult and aged brain.

Translation of abstract (German)

Die Gedächtnisbildung beruht auf einer orchestrierten Aktivierung von zellulären und molekularen Mechanismen, die den Erwerb und die Konsolidierung von Erinnerungen in eine stabile Form treiben. Die Forschung der letzten Jahrzehnte begann aufzuklären, wie die Aktivierung der Synapse die Kommunikation zum Zellkern antreibt, wo die lerninduzierte Genexpression stattfindet. Diese genomische Antwort, die auch posttranskriptionelle Veränderungen in den neu synthetisierten Transkripten beinhaltet, ist für die Bildung des Langzeitgedächtnisses erforderlich. Im ersten Abschnitt dieser Arbeit haben wir die Rolle für das Growth Arrest and DNA Damage γ (Gadd45γ) bei der Gedächtnisbildung und dem altersbedingten kognitiven Abbau aufgedeckt. Wir zeigen, dass Gadd45γ die Kommunikation zwischen der Synapse und dem Zellkern- vermittelt, die für die Induktion der aktivitätsabhängigen Genexpression und die Gedächtnisbildung erforderlich ist. Weiterhin konnten wir zeigen, dass die Expression dieses Proteins in hippocampalen Neuronen eng reguliert wird und die Verringerung oder Erhöhung der Gadd45γ-Expression beeinträchtigte die aktivitätsabhängige Genexpression und die Gedächtnisbildung. Wir entdeckten außerdem, dass die Expression dieses Proteins im Hippocampus von Mäusen und Menschen während der Alterung dysreguliert ist, was darauf hindeutet, dass Gadd45y am altersbedingten kognitiven Verfall beteiligt sein könnte. Im nächsten Teil identifizierten wir das alternative Spleißprogramm, das mit der Bildung des räumlichen Gedächtnisses verbunden ist. Wir zeigten, dass der DNA-Methylierungsleser Methyl-CpG-bindendes Protein 2 (MeCP2) für die präzise Induktion des alternativen Spleißens im Grundzustand und nach dem Lernen erforderlich ist. Diese Ergebnisse weisen MeCP2 eine Schlüsselrolle bei der Regulierung der Gehirnfunktion im Erwachsenenalter zu, insbesondere bei kognitiven Fähigkeiten. Schließlich untersuchten wir die molekularen Mechanismen, die der Gedächtnispersistenz zugrunde liegen. Wir konnten zeigen, dass die Expression des neuronalen PAS-Domänenproteins 4 (Npas4) mehrere Stunden nach dem Erlernen persistierender Erinnerungen induziert wird, jedoch nicht, wenn Mäuse kurzzeitige Erinnerungen bilden. Diese verzögerte Expression ist abhängig von der Aktivierung des N-Methyl-D-Asparaginsäure (NMDA)-Rezeptors einige Stunden nach dem Lernen. Interessanterweise beschleunigte die künstliche Induktion von Npas4 in dem Protokoll, das zu kürzer-anhaltenden Erinnerungen führt, den Gedächtnisverfall weiter. Diese Befunde deuten darauf hin, dass die späte Npas4-Expression ein Mechanismus sein könnte, der mit dem „Vergessen“verbunden ist. Insgesamt haben wir in dieser Arbeit neue molekulare Mechanismen der Gedächtnisbildung und -persistenz im erwachsenen und gealterten Gehirn entdeckt.