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Synthetische Letalität von PARP- und APE1-Inhibitoren bei hämatologischen Neoplasien

Kohl, Vanessa

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PDF, German
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Abstract

Die Prognose bei Hochrisiko-MDS und AML Patienten ist ungünstig, was die Erforschung neuer Therapien notwendig macht. Ein Ansatz beruht auf der Inhibition wichtiger Enzyme in der DNA-Schadensreparatur. Zwei dieser Enzyme sind APE1 und PARP. In vorangegangen Studien konnte bereits gezeigt werden, dass PARP Inhibitoren besonders effektiv bei Tumoren mit Defekten in BRCA1/2 wirken. Dieser Effekt wird als synthetische Letalität bezeichnet. Im Rahmen dieser Arbeit sollte untersucht werden, ob der APE1 Inhibitor III und der PARP-Inhibitor Talazoparib bei CMML, MDS und AML Patientenzellen eine antileukämische Wirkung zeigen. Es wurden insgesamt 28 Patientenproben untersucht, von denen 6 auf Talazoparib (21%) und 8 auf den APE1 Inhibitor III (30%) angesprochen haben. Ziel war es zu überprüfen, ob es Marker gibt, die ein Ansprechen auf die Inhibitoren prognostizieren können. Bei möglichen Markern, wie dem Proliferationsverhalten der Zellen, der Menge an γH2AX Foci und der APE1 beziehungsweise PARP Expression gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen ‚Ansprechern‘ und ‚Nicht Ansprechern‘. Auch spezifische chromosomale Aberrationen mit einem prognosefähigen Einfluss wurden nicht detektiert. Das molekulargenetische Profil der Patienten war heterogen und Mutationen, die ausschließlich in der Gruppe der ‚Ansprechern‘ auftraten, wurden nicht detektiert. Es konnten aber Mutationen in Genen bei den ‚Nicht Ansprechern‘ detektiert werden: IDH1 (2), IDH2 (5), PTPN11 (2), KRAS (2), NPM1 (4). Bei den Laborparametern war die Laktat-Dehydrogenase sowohl bei den APE1 Inhibitor III ‚Ansprechern‘ als auch bei den Talazoparib ‚Ansprechern‘ signifikant erhöht. Zusätzlich wurden noch Kombinationsversuche mit Decitabin± Talazoparib, Decitabin± APE1 Inhibitor III sowie Talazoparib± APE1 Inhibitor III durchgeführt. Hierbei war besonders die Kombination von Decitabin mit Talazoparib hervorzuheben, bei der durch die Kombination beider Inhibitoren die Zahl der ‚Ansprecher‘ von 7 (28%) mit Decitabin alleine auf 17 (60%) ‚Ansprecher‘ erhöht wurde. Dies könnte bei der Therapie Decitabin-resistenter Patienten ein interessanter Ansatz sein. Des Weiteren konnte beobachtet werden, dass Patienten, die im klinischen Verlauf resistent gegenüber Decitabin waren, auch in vitro nicht auf das Medikament ansprachen. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass sowohl der APE1 Inhibitor III als auch Talazoparib einen anti-leukämischen Effekt aufweisen. Beide Inhibitoren können in Kombination mit Decitabin dessen Wirkung verstärken. Die hier gewonnen Erkenntnisse liefern Daten für mögliche zukünftige klinische Studien.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Fabarius, Prof. Dr. Alice
Place of Publication: Heidelberg
Date of thesis defense: 12 July 2021
Date Deposited: 27 Jul 2021 13:01
Date: 2021
Faculties / Institutes: Medizinische Fakultät Mannheim > Medizinische Klinik - Lehrstuhl für Innere Medizin III
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