English Title: Individual and intergenerational immunological long-term consequences of a survived sepsis

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PDF, German - main document Download (4MB) | Lizenz: Individuelle und generationsübergreifende immunologische Spätfolgen einer überstandenen Sepsis by Bomans, Katharina underlies the terms of Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0

Abstract

Die "Sepsis-induzierte Immunsuppression" ist gekennzeichnet durch einen persistierenden antiinflammatorischen Status des Immunsystems postseptischer Patienten. Die Konsequenz ist eine erhöhte Anfälligkeit für das Auftreten sekundärer, häufig opportunistischer Infektionen zusammen mit einer erhöhten Mortalitätsrate dieser Patienten. Die Mechanismen, die dem immunsuppressiven Phänotyp zugrunde liegen, sind bisher noch weitgehend ungeklärt, aber die Beteiligung epigenetischer Reprogrammierung von Immunzellen oder bereits sogar der hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen der Immunzellen wird hypothetisiert. Analog kann sich eine durch verschiedene Stressoren in den Zellen der Keimbahn manifestierte epigenetische Signatur auch auf die Nachkommen übertragen. Die Sepsis, als Immunpathologie, stellt mit ihrem schweren Krankheitsverlauf einen solchen dramatischen Stressfaktor für den Organismus dar. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war aufzuklären, auf welchem molekularen Weg sich die Spätfolgen einer Sepsis im Individuum über einen so langen Zeitraum manifestieren und aufzudecken, ob es ein epigenetisches „Erbe“ der Sepsis gibt, welches die Immunfunktion der Nachkommen verändert. Die im Rahmen dieser Arbeit erhobenen Daten zeigen erstmals, dass eine Sepsis einen Zustand trainierter Immunität auf zellulärer Ebene in naiven Knochenmarkmonozyten induziert. Dies geschieht durch eine Erhöhung der basalen Glykolyse, einhergehend mit einer transkriptionellen Reprogrammierung von Genen, die in den Metabolismus und in die Immunantwort involviert sind. Das Resultat ist die verstärkte Responsivität der Zellen auf einen zweiten Stimulus. Zusätzlich induziert eine Sepsis eine Verschiebung der Hämatopoese in Richtung der myeloiden Linie. Des Weiteren demonstrieren die Ergebnisse dieser Arbeit, dass die Sepsis Einfluss auf die männliche Keimbahn nimmt und dort zu einer epigenetischen Reprogrammierung des Spermienmethyloms führt. Diese Änderungen werden auf die Nachkommen übertragen und führen dort zu einer erhöhten postnatalen Mortalität, sowie zu einer Beeinträchtigung der Gewichtsentwicklung. Als immunologische Konsequenz zeigen männliche Nachkommen postseptischer Väter eine gestörte systemische und pulmonale Immunreaktion und sind daher anfälliger für bakterielle und fungale Infektionen. Die Ergebnisse widerlegen zum einen die aktuelle Hypothese einer globalen Immunsuppression auf zellulärer Ebene und eröffnen zum anderen gleichzeitig neue Perspektiven im Bereich der epigenetischen, intergenerationalen Vererbung immunologischer Veränderungen durch eine Sepsis. Somit unterstreichen die Daten dieser Arbeit die Notwendigkeit weiterer Untersuchungen der postseptischen Immunreaktionen, um die molekularen Veränderungen besser zu verstehen und möglicherweise in ein therapeutisches Konzept für die klinische Anwendung umzuwandeln.

Translation of abstract (English)

Sepsis-induced immunosuppression is characterized by a persistent anti-inflammatory status of the immune system of post septic patients. The consequence is an increased susceptibility to secondary, often opportunistic infections and increased mortality in these patients. The mechanisms underlying the immunosuppressive phenotype remain largely unknown. The involvement of epigenetic reprogramming of immune cells or their hematopoietic progenitors is hypothesized. In line with this, epigenetic signatures manifested by various stressors in the germline cells may also be transmitted to the offspring. Sepsis, with its severe disease course, represents such a dramatic stressor for the organism. The present work aimed to elucidate the molecular pathways by which the late effects of sepsis manifest in the individual over such a long time and to uncover whether there is an epigenetic "legacy" of sepsis that alters the immune function of the offspring. The data collected in this work shows for the first time that sepsis induces a state of trained immunity at the cellular level in naive bone marrow monocytes. That occurs through increased basal glycolysis accompanied by transcriptional reprogramming of genes involved in metabolism and immune response. The result is increased responsiveness of naive bone marrow monocytes to a second stimulus. In addition, sepsis induces a shift in hematopoiesis toward the myeloid lineage. Furthermore, this work demonstrates that sepsis influences the male germline, leading to epigenetic reprogramming of the sperm methylome. These changes are transmitted to the offspring, with increased postnatal mortality and impaired weight development as a consequence. Immunologically, male offspring of post septic fathers show impaired systemic and pulmonary immune responses and are therefore more susceptible to bacterial and fungal infections. On the one hand, the results refute the current hypothesis of global immunosuppression at the cellular level and, on the other hand, simultaneously open new perspectives in the field of epigenetic intergenerational inheritance of immunological alterations due to sepsis. Thus, the data of this work underline the need for further investigations of post septic immune responses to understand the molecular alterations and transform them into a therapeutic concept for clinical applications.