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Kupfervermittelte oxidative Heterocyclisierungen

Pufky, Daniela

English Title: Copper-mediated oxidative heterocyclizations

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PDF, German
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Abstract

Einfache und effiziente Synthesen neuartiger Heterocyclen sind von großem synthesechemischen Interesse. Kupfervermittelte oxidative Cyclisierungsreaktionen bieten eine elegante Möglichkeit zur Knüpfung von Kohlenstoff-Stickstoff-Bindungen und ermöglichen somit den Zugang zu zahlreichen stickstoffhaltigen Heterocyclen. Eine Reihe verschiedener heterocyclisch substituierter Hydrazone (1 und 3) wurden kupferassistiert zu den entsprechenden 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridinen 2 und 1,2,4-Triazolo[4,3-a]quinoxalinen 4 oxidiert. Durch Einführung unterschiedlicher Funktionalitäten in das Substratmolekül wurde eine breite Produktvielfalt erhalten. Am Beispiel der Verbindung 5 wurde außerdem gezeigt, dass auch 3-Aminoacrylate in einer Zweielektronen-Oxidation mittels stöchiometrischer Mengen an Kupfer(II)-chlorid zu Imidazo[1,5-a]pyridin-2H-ylidenen (6) reagieren. Bei der kupferassistierten Umsetzung der heterocyclischen Aldimine (10 und 13) von 1-Pyridin-2-ylethanamin (9a) sowie 1-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)ethanamin (9b) wurden neben den Imidazo[1,5-a]pyridinen 11 und 14 auch heterocyclisch substituierte Pyridine (12 und 15) gebildet. Diese entstehen in der Koordinationssphäre des Kupfers durch aufeinanderfolgende Sequenzen von Oxidations- und [4+2]-Cycloadditionsreaktionen zweier Aldiminmoleküle. Durch Einsatz des 1-Pyridin-2-ylpropanamins (9c) im Substratmolekül wurde zudem die Bildung des 1,4-Diazatricyclo-[3.2.1.02,7]oct-3-ens 18 beobachtet, dessen tricyclische Grundstruktur bisher noch nicht beschrieben wurde. Die exakte Analyse sowie Strukturuntersuchungen an Kupferkomplexen führten zu Mechanismusvorschlägen. Einige der dargestellten Pyridinderivate wurden pharmakologisch untersucht und wiesen zytostatische Wirkung auf. Dabei stellten sich 12a sowie die Platin(II)-Komplexe 23 und 24 als besonders wirksam gegenüber einzelnen Tumorzelllinien heraus. In Anlehnung an den postulierten Reaktionsmechanismus der Pyridinbildung wurde die kupferassistierte Umsetzung von heterocyclisch substituierten Aldiminen mit verschiedenen Dienophilen untersucht. Bei der Reaktion mit Dimethylacetylendicarboxylat, 1,4-Naphthochinon und 1,4-Benzochinon erhielt man Produkte, die infolge oxidativer [3+2]-Cycloadditionsreaktionen entstanden. Die 2H-Pyrrole (25), Isoindol-4,9-diole (29) und Benzo[f]isoindol-4,9-diole (30) konnten zudem auch kupferkatalysiert in Gegenwart von Luftsauerstoff selektiv und in guten Ausbeuten erhalten werden.

Translation of abstract (English)

Most interesting are versatile und widely applicable methods for the synthesis of new heterocyclic compounds. In copper-mediated cyclization reactions C-N bond formations can be achieved that result in a variety of nitrogen-containing heterocycles. A series of 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridines 2 and 1,2,4-triazolo[4,3-a]quinoxalines 4 have been prepared by copper-assisted oxidative cyclizations of heterocyclic hydrazones (1, 3). In addition, conversion of numerous substrates demonstrated the general applicability of this method. 3-Aminoacrylates 5 can also be oxidized by stoichiometric amounts of copper(II)chloride, leading to the formation of imidazo[1,5-a]pyridine-2H-ylidens (6). In this context, substrate transformation occurs by two sequential one-electron oxidations. Heterocyclic aldimines (10, 13) from 1-pyridine-2-ylethanamine (9a) and 1-(1-methyl-1H-imidazole-2-yl)ethanamine (9b) react in the presence of two equivalents of copper(II)chloride to imidazo[1,5-a]pyridines (11, 14) as well as to heterocyclic substituted pyridines (12, 15). The latter are formed by oxidative [4+2]-cycloaddition reactions of two aldimines in the coordination sphere of copper. Besides, a 1,4-diazatricyclo-[3.2.1.02,7]oct-3-ene (18) was obtained, which represents a novel class of compounds. Its formation strongly depends on the substitution pattern of the substrate and is realized by reaction of the aldimine (16) from 1-pyridine-2-ylpropanamine (9c). A reaction mechanism was presented together with isolated and characterized copper complexes, which confirm this scheme. Some of the pyridine derivatives have been tested for their pharmacological activity and show considerable effects. Compound 12a as well as the platin(II)compounds 23 and 24 were found to be most effective against several tumors. In order to investigate the reaction mechanism of the formation of the pyridine derivatives from heterocyclic aldimines, namely, a copper-mediated Diels-Alder reaction, the reactivity of suitable dienophiles was tested in oxidative cylization reactions. Copper-assisted transformations of aldimines with dimethylacetylenedicarboxylate, 1,4-naphthochinone, and 1,4-benzochinone yielded five-ring heterocycles via oxidative [3+2]-cycloadditions. The isolated 2H-pyrroles (25), isoindole-4,9-diols (29) and benzo[f]isoindole-4,9-diols (30) are feasible even under catalytic conditions. In the presence of catalytic amounts of copper(II)chloride and oxygen from air, the products can be obtained selectively and in good yields.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Döring, Prof. Dr. Manfred
Date of thesis defense: 3 June 2005
Date Deposited: 01 Jul 2005 09:51
Date: 2005
Faculties / Institutes: Service facilities > Forschungszentrum Karlsruhe GmbH
Subjects: 540 Chemistry and allied sciences
Controlled Keywords: Oxidation, Stickstoffheterocyclen
Uncontrolled Keywords: Kupfer
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