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Insights into the Energetics of Membrane-Bound Peptides : Towards an Understanding of the Structural Organisation of Membrane Proteins

Sengupta, Durba

German Title: Einblicke in die Energetik der Membranpeptide : Erklärungsversuch der strukturellen Organisation der Membranproteine

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Postscript, English
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Abstract

A large number of key cellular functions such as signalling and transport are performed and regulated by membrane proteins. The focus of this thesis is on a sub-class of membrane proteins, namely the monotopic and bitopic peptides. Analysis of several aspects of these peptides such as their orientation, electrostatics and association is reported here. The environment of these peptides is represented by a continuum model that distinguishes between water, membrane core and head-group region. The orientation of membrane peptides such as glycophorin A and melittin is calculated and reproduces the experimentally-calculated tilt angles. The length dependence of synthetic peptides such as WALPs is reproduced and found to depend on the cost of cavity formation in the aqueous layer. It is shown that the solvent reaction field plays a crucial role in determining the orientation of polypeptides. The reaction field is also shown to screen the helix dipole of membrane-bound helices depending on the proximity and geometry of the aqueous phase relative to the helix termini. As a result, the helix dipole of transmembrane helices is found to decrease with peptide length. The analysis is extended to helices in soluble proteins and rules of thumb are established to estimate the effective helix dipole from visual inspection of protein structures. The association of glycophorin A helices is modelled and the decomposition of free energy of dimerisation shows a favourable contribution from the residues experimentally implicated to contribute to the process. The association of erythropoietin receptor transmembrane dimers and that of its mutants is also modelled. The inefficient lipid raft localisation of the T242N mutant is proposed to be related to its helix packing. The thesis provides insight into the structural organisation and energetics of membrane proteins.

Translation of abstract (German)

Eine grosse Anzahl zellulaerer Schluesselfunktionen, wie Signaltransduktion oder Stofftransport, werden von Membranproteinen ausgefuehrt und reguliert. Das Augenmerk dieser Arbeit ist auf eine Unterklasse der Membranproteine, die monotopen und bitopen Peptide, gerichtet. Verschiedene Eigenschaften dieser Peptide, im Besonderen ihre Orientierung, Elektrostatik und Assoziation, werden analysiert. Die Membranumgebung wird durch ein Kontinuummodell beschrieben, welches zwischen Wasser, Kopfregion der Lipide und innerem Membranbereich unterscheidet. Die berechneten Neigungswinkel von Membranpeptiden, z.B. von Glycophorin A und Melittin, sind in guter Uebereinstimmung mit den experimentellen Werten. Die Abhaengigkeit des Neigungswinkels von der Peptidlaenge wird am Beispiel von WALPs ermittelt und es wird gezeigt, dass dieser von den Kosten der Hohlraumformation in der Wasserschicht abhaengt. Das Reaktionsfeld des Loesungsmittels spielt eine wichtige Rolle bei der Bestimmung der Orientierung von Polypeptiden. Dieses Reaktionsfeld schirmt die Helix-Dipole membrangebundener Helices ab, was von der Umgebung und Geometrie der waessrigen Phase relativ zu den Helixenden abhaengt. Der Helix-Dipol von Transmembranproteinen nimmt daher mit der Peptidlaenge ab. Diese Analyse wird erweitert auf Helices loeslicher Proteine, und Faustregeln fuer die Abschaetzung des effektiven Helix-Dipols mittels visueller Untersuchung der Proteinstruktur werden aufgestellt. Weiterhin wird die Assoziation der Glycophorin A-Helices modelliert. Eine Zerlegung der freien Energie der Dimerisierung in ihre Komponenten liefert einen guenstigen Beitrag fuer genau die von Experimenten implizierten Residuen. Die Assoziation von Erythropoietinrezeptortransmembrandimeren und ihrer Mutanten wird ebenfalls modelliert. Vermutlich ist die dichte Packung der Helices ein Grund dafuer, dass der T242N-Mutant nicht in Lipid Rafts vorkommt. Die vorliegende Arbeit liefert Einblicke in die strukturelle Organisation sowie die Energetik von Membranproteinen.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Smith, Prof. Dr. Jeremy
Date of thesis defense: 25. July 2005
Date Deposited: 17. Oct 2005 08:46
Date: 2005
Faculties / Institutes: Service facilities > Interdisciplinary Center for Scientific Computing
Subjects: 570 Life sciences
Controlled Keywords: Biophysik, Membranproteine, Elektrostatik
Uncontrolled Keywords: Membrane proteins , Orientation , Electrostatics , Association
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