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Tumor-reaktive T-Zellen des Knochenmarks : neue Perspektiven für die adoptive Immuntherapie des metastasierten Mammakarzinoms

Ehlert, Katrin

English Title: Bone marrow derived tumor reactive T cells : new prospectives for the adoptive immunotherapy of metastatic mammacarcinoma

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PDF, German
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Abstract

In der vorliegenden Arbeit wurde gezeigt, dass bei Mammakarzinompatientinnen, die bereits verschiedenste systemische, zytostatische und/oder endokrine Therapien durchlaufen haben, Tumor-reaktive Gedächtnis-T-Zellen im Knochenmark (KM) nachweisbar sind. Allerdings konnte insbesondere nach neoadjuvanter und adjuvanter Chemotherapie eine deutliche Reduktion der Frequenz Tumor-reaktiver Gedächtniszellen festgestellt werden. Aus dem hier entwickelten Modell zur Testung des Einflusses von Zytostatika auf separierte T-Zellpolulationen in vitro ging hervor, dass durch die eingesetzten Zytostatika selektiv die Vitalität Teilungs-aktiver Gedächtnis-T-Zellen limitiert wurde. Obwohl derzeit nicht geklärt ist, in welchem Aktivierungszustand Tumor-reaktive T-Zellen im KM von Mammakarzinompatientinnen vorliegen, legen die hier erbrachten Untersuchungen einen direkt schädigenden Einfluss systemisch applizierter Chemotherapeutika auf das Tumor-reaktive Gedächtnis-T-Zellreservoir nahe. Bei Patientinnen im fortgeschrittenem Stadium der Erkrankung (palliative Situation) wurde ein weiterer Rückgang Tumor-reaktiver KM-T-Zellen festgestellt, so dass bei weniger als 25 % der untersuchten Fälle eine tumorspezifische Reaktivität im KM nachgewiesen werden konnte. Diese letztgenannten Patientinnen bildeten die Kandidaten für die in dieser Arbeit etablierte Immuntherapie beim metastasierten Mammakarzinom mittels autologer Tumor-reaktiver KM Gedächtnis-T-Zellen im Rahmen einer klinischen Phase I Studie. Die qualitative Analyse der 72-stündigen Stimulationskulturen Patienten-eigener KM-T-Zellen mit autologen TAA-gepulsten dendritischen Zellen wies auf eine effektive Aktivierung und Expansion therapeutisch wirksamer Zellen ex vivo hin. Nach adoptivem Transfer kam es bei fünf von elf behandelten Patientinnen zu einer massiven Expansion Tumor-reaktiver T-Zellen in vivo, was sich in einer erstmalig detektierbaren tumorspezifischen T-Zellreaktivität sieben Tage nach Applikation im peripheren Blut manifestierte. Dieser Therapieeffekt, der mit der Anzahl applizierter Tumor-reaktiver Zellen und mit dem Erkrankungsstadium der Patientin assoziiert war, wurde als ADI-Reaktivität interpretiert. Zusätzlich konnte eine Therapie-induzierte Mobilisierung Tumor-reaktiver T-Zellen aus dem KM bei ADI-reaktiven Patientinnen beobachtet werden, während ein klinisches Ansprechen nicht ausreichend evaluierbar war. Insgesamt war die hier erstmalig durchgeführte Therapie praktikabel und gut verträglich. Beim Malignem Melanom konnten Tumor-reaktive Gedächtnis-T-Zellen mit Hilfe autologer dendritischer Zellen, die zuvor mit Melanom-assoziierten Tumorantigenen beladen worden waren, zu gleichen Teilen im KM und Blut nachgewiesen werden. Allerdings korrelierte eine detektierbare tumorspezifische Reaktivität nur im KM mit einer nachweisbaren Tumormanifestation sowie dem Krankheitsstadium der untersuchten Patienten. Tumor-reaktive KM-T-Zellen waren hier ausschließlich im Spätstadium (Stadium IV) der Erkrankung nachweisbar und mit einer signifikant längeren Krankheitsdauer der reaktiven Patienten assoziiert. Dies könnte auf eine prognostische Bedeutung Tumor-reaktiver KM-T-Zellen beim Malignen Melanom hindeuten.

Translation of abstract (English)

We have previously shown that primary breast cancer patients, but not healthy donors, frequently harbour tumor-reactive memory T cells in their bone marrow (BM). The present data indicates that tumor-reactive memory T cells can also be detected in the BM of breast cancer patients, who underwent various forms of systemic treatment. Upon restimulation with autologous dendritic cells pre-pulsed with tumor-associated antigens, patient-derived memory T cells from the BM could be detected in 30 % of patients after primary chemotherapy, in 36 % after adjuvant cytostatic treatment and in 38 % after/during adjuvant endocrine therapy. The observed reduction in the frequency of tumor reactive memory cells in treated patients in comparison to primary operated patients could be associated with a selective negative effect of chemotherapeutical drugs on activated memory T cells in vitro. Among advanced stage breast cancer patients in the palliative situation, a further reduction of patients harbouring tumor reactive memory T cells was observed (25 %). Eleven patients of the latter group were enrolled in a phase I clinical trial with reactivated, autologous memory T cells derived from the BM of metastatic breast cancer patients to investigate feasibility, toxicity and immunologic effects of this cellular immunotherapy. For all patients, BM aspiration, generation of therapetic cells and intravenous application was feasible and safe. While tumor-reactive memory T cells were absent in the peripheral blood (PB) before therapy, five from eleven patients showed tumor-specific PB T cell reactivity seven days after therapeutic cell application. Therapy responsiveness was associated with the number of specifically reactivated transferred T cells as well as with patients´ status of disease at the timepoint of therapy. Furthermore, adoptive transfer of reactivated BM memory T cells induced mobilization of tumor reactive memory T cells from bone marrow, most likely to sites other than the PB three months after adoptive cell transfer. In addition tumor-reactive T cells could be detected in peripheral blood and bone marrow in 21 % of melanoma patients of different disease stages. The presence of melanoma reactive BM and PB T cells was found to be largely non-overlapping. Interestingsly, the BM T cell response was dependent on the disease stage of the patients and was associated with a prolonged disease duration. In contrary, no correlation was found between the PB memory T cell response and tumor stage or duration of disease. These results implicate a potential prognostic relevance of BM-derived melanoma-reactive memory T cells in malignant melanoma.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Schirrmacher, Prof. Dr. Volker
Date of thesis defense: 22. November 2005
Date Deposited: 21. Dec 2005 07:04
Date: 2005
Faculties / Institutes: Service facilities > German Cancer Research Center (DKFZ)
Subjects: 570 Life sciences
Controlled Keywords: adoptive Immuntherapie, Knochenmark, tumor-reaktive T-Zellen, malignes Melanom
Uncontrolled Keywords: T cells , tumor reactive , bone marrow , metastatic mammacarcinoma
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