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Die Rolle des G-Protein-Regulators RGS5 in der Karzinogenese und im Kreislaufsystem

Berger, Mario

English Title: The role of the G-protein regulator RGS5 during carcinogenesis and in the cardiovascular system

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PDF, German
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Abstract

Das Ziel dieser Arbeit war die Analyse der Funktion von RGS5 in der Karzinogenese und bei der Blutdruckregulation. Wir definieren den G-Protein-Regulator RGS5 als neuen Perizytenmarker in einem murinen b-Zellkarzinom-Modell. Während der Tumorentwicklung wird RGS5 in einer PDGFRb+-Perizytensubpopulation zeitgleich mit der Gefäßneubildung induziert. RGS5 kennzeichnet eine unreife Perizytenform, die ein therapeutisch relevantes Angriffsziel in der Antiangiogenese-tumortherapie darstellt. Die Expression von RGS5 erfolgt auch in normalen Geweben, in denen eine aktive Gefäßneubildung stattfindet. Dies wird im Granulationsgewebe subkutaner Hautwunden, als auch im Ovar demonstriert. Die Angiogeneseabhängigkeit der RGS5-Expression wird weiterhin in therapierten Tumoren gezeigt. So wird RGS5 in soliden Tumoren im Verlauf einer Tumortherapie mit der Hemmung der Angiogeneseprozesse herunterreguliert, wobei gleichzeitig eine Normalisierung der Tumorgefäßstruktur stattfindet. Die Expression von RGS5 korreliert daher nicht nur mit dem Einschalten der Angiogenese, sondern auch mit ihrem Ausschalten. Die RGS5-Induktion in Tumorperizyten verdeutlich, dass nicht nur Endothelzellen während der Tumorangiogenese molekulare Veränderungen erfahren, sondern dass Perizyten gleichsam diesem Wandel unterworfen sind. Sie sind damit für die Tumortherapie außerordentlich bedeutsam. Die RGS5-Menge wird auf der Transkriptionsebene und über die Degradationsrate reguliert. Wir demonstrieren, dass RGS5 in vivo sehr instabil ist und schnell über den proteasomabhängigen „N-End“-Weg abgebaut wird. Zudem wird RGS5 in äußerst geringen Mengen endogen exprimiert. Die präzise Koordination der Synthese- und Abbaurate ermöglicht eine schnelle Adaptation in einer wechselnden Mikroumgebung, wie dies während der Tumorentwicklung der Fall ist. Durch 2-Hybridscreening identifizieren wir unter anderem die Adenylatzyklase 3, die in vaskulären SMC ebenso wie RGS5 Hauptwege der Proliferation, Migration und Kontraktion inhibiert. Möglicherweise wird der Gefäßtonus, der durch die Kontaktion der SMC bestimmt wird, synergistisch durch RGS5 und die Adenylatzyklase gesteuert. Tumorgefäße in RGS5-/--Tieren unterscheiden sich grundlegend von RGS5-positiven Tumorgefäßen. Sie erscheinen „normalisiert“ und ähneln Normalgefäßen oder Gefäßen in therapierten Tumoren. In Abwesenheit von RGS5 wird infolgedessen ein Normalisierungsprozess induziert. Als Teil einer neuen Antiangiogenesetherapie ist die Normalisierung gegenwärtig von großen Interesse. RGS5-/--Tiere weisen Plazentadefekte und eine verzögerte Gefäßneubildung während der Wundheilung auf. Das Fehlen von RGS5 ist von einer erhöhten prä- und postnatalen Sterblichkeit begleitet, die mit den beobachteten Gefäßanomalien in Zusammenhang stehen könnte. Erstmals zeigen wir, dass RGS5 an der Relaxation der Widerstandsgefäße, sowie an der NO-vermittelten Relaxation der Aorta, beteiligt ist. Wir vermuten, dass RGS5 für die Gefäßintegrität wesentlich ist und eine wohlmöglich kritische Rolle bei der Regulation des Blutflusses spielt.

Translation of abstract (English)

The goal of my thesis was to elucidate the role of the G protein inhibitor RGS5 in carcinogenesis and blood pressure regulation. We have identified RGS5 as a novel pericyte marker in a murine b-cell carcinoma model. RGS5 is specifically induced in the vasculature of pre-malignant lesions during the “angiogenic switch” and is further elevated in tumor vessels. RGS5 marks an immature pericyte subpopulation, which represents a therapeutically relevant target for anti-angiogenic therapy. An elevated RGS5 level is not limited to tumor angiogenesis but is similarly observed in normal tissues that undergo active vessel remodeling, such as granulation tissue during subcutaneous wound healing or female reproductive tissues during ovulation. The close association of angiogenic activity and RGS5 expression is furthermore demonstrated in solid tumors that undergo therapy. Here antitumor therapy, which reverses the tumor vasculature to an almost normal morphology, results in downregulation of RGS5. Concurrently with this vessel normalization process, angiogenesis is inhibited. Thus, RGS5 expression correlates not only with the onset of angiogenesis but also with its termination. The pericyte-specific induction indicates that pericytes, like endothelial cells, change during tumor progression, making them a novel target in tumor therapy. The amount of RGS5 on a per-cell basis is tightly controlled at the transcriptional level, and furthermore, at the protein level via its degradation. We show that RGS5 is short-lived in vivo and is readily degraded by the proteasome-dependent ‘N-end rule pathway’. In addition, RGS5 is expressed at very low levels endogenously. The accurate coordination of its rate of synthesis and degradation therefore ensures a quick adaptation to a changing microenvironment, such as is the case during tumor development. We discovered that adenylate cyclase 3 (AC3) interacts with RGS5 in yeast cells by 2-hybrid screening. In vascular SMC, AC3 and RGS5 control major signaling pathways leading to proliferation, migration and contraction. Hence, we anticipate that RGS5 and AC3 synergistically regulate vessel tone. In RGS5-/--mice, tumor vessels differ considerably from RGS5-positive tumor vessels in that they appear normalized, resembling normal vessels or vessels in regression tumors after therapy. Thus, in the absence of RGS5 the induction of vessel normalization is triggered. At present, normalization is of particular interest since it is a prerequisite for new anti-angiogenic strategies. Furthermore, RGS5-/--mice reveal placental defects and show a delayed neovessel formation during wound healing. RGS5-deficiency also leads to increased pre- and postnatal lethality possibly due to vessel anomalies. We show here for the first time that relaxation of the resistance vasculature is partly controlled by RGS5. In addition, ex vivo isometric tension measurements reveal that RGS5 accelerates NO-mediated relaxation of aortic rings. We predict that RGS5 is essential for vessel integrity and is furthermore implicated in regulating blood flow and hemostasis.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Hämmerling, Prof. Dr. Günter J.
Date of thesis defense: 21. December 2005
Date Deposited: 15. Feb 2006 15:28
Date: 2005
Faculties / Institutes: Service facilities > German Cancer Research Center (DKFZ)
Subjects: 570 Life sciences
Controlled Keywords: Angiogenese, Insulinom, Autochthon, Wundheilung, Perizyt, Endothel, Blutgefäß, Gefäßwand, Blutgefäßsystem, Aortendruck, Blutdruck
Uncontrolled Keywords: RGS5 , Tumorwachstum , Karzinogenese , RipTag , autochthone Tumoren , Antiangiogenesetherapie , RGS2 , RGS-Familie , Gefäßnormalisierung, G-Proteinvasculature , angiogenesis , blood pressure , tumor progression , RipTag , RGS family , normalization , vessel , pericyte , adenylate cyclase 3
Additional Information: teilweise publiziert in: Blood, Feb 1 2005, 105 (3):1094, Berger M et al.
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