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The Application of the Titanium-Catalyzed Hydroamination of Alkynes toward the Synthesis of Benzylisoquinoline Derivatives

Mujahidin, Didin

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The enantioselective synthesis of (+)-(S)-laudanosine (101) and (–)-(S)-xylopinine (102) were achieved successfully in 7 steps from commercially available homoveratylamine (86) in 62% and 51% yield, respectively. The key intermediate aminoalkyne 123 was accessed easily by coupling aryl iodide 115 and alkyne 121 using a Sonogashira reaction. Dihydroisoquinoline 124 was obtained by intramolecular hydroamination of the aminoalkyne 123. Employing Noyori´s reduction protocol, the absolute configuration at C-1 of the benzylisoquinoline was introduced with 93% ee. Finally, methylation of norlaudanosine (146) by a reductive amination protocol afforded (+)-(S)-laudanosine (101). Alternatively, formation of the berberin-bridge using a Pictet-Spengler reaction afforded (–)-(S)-xylopinine (102). The strategy was also applied to synthesize benzylisoquinolines with electron-deficient A-rings. 5-Trifluoromethyl-benzylisoquinoline (174) was successfully synthesized in 8 steps from commercially available 4-bromo-trifluorotoluene (162) in 20% yield. Both Sonogashira reaction and hydroamination gave the desired products in excellent yields. Moreover, 6,7-difluoro-benzylisoquinoline (182), was synthesized following a similar route from commercially available o-bromo-benzoic acid (175) in 19% yield for the seven steps.

Translation of abstract (German)

Die enantioselektiven Synthesen von (+)-(S)-Laudanosin (101) und (–)-(S)-Xylopinin (102) wurden ausgehend von Homoveratrylamin (86) in 7 Stufen mit Ausbeuten von 62% und 51% erfolgreich durchgeführt. Das Aminoalkin 123 wurde leicht aus Aryliodid 144 und Alkin 121 durch die Sonogashira Kupplungsreaktion hergestellt. Das Dihydroisochinolin 124 wurde durch eine intramolekulare Hydroaminierung von Aminoalkin 123 erhalten. Die S-Konfiguration an C-1 wurde durch eine enantioselektive Reduktion des Imins 124 nach Noyori mit 93%-ee erhalten. Eine reduktive Aminierung des erhaltenen Norlaudanosins (146) lieferte schlichßlich (+)-(S)-Laudanosin (101). Herstellung der Berberin-Brücke durch eine Pictet-Spengler-Reaktion ergab (–)-(S)-Xylopinin (102). Die Strategie wurde auch zur Synthese von Benzylisochinolinen mit einem elektronenarmen A-Ring verwendet. So wurde 5-Trifluormethylbenzylisochinolin (174) über 8 Stufen mit einer Ausbeute von 20% aus dem im Handel erhältlichen 4-Bromtrifluortoluol (162) erfolgreich synthetisiert. Die Schlüsselschritte, die Sonogashira-Reaktion und die Hydroaminierung, verliefen mit sehr guten Ausbeuten. Außerdem wurde 6,7-Difluorbenzylisochinolin (182) über 7 Stufen mit einer Ausbeute von 19% aus der im Handel erhältlichen o-Brombenzoesäure (175) synthetisiert.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Doya, Prof. Dr. Sven
Date of thesis defense: 9 June 2006
Date Deposited: 13 Jun 2006 10:55
Date: 2006
Faculties / Institutes: Fakultät für Chemie und Geowissenschaften > Institute of Organic Chemistry
Subjects: 540 Chemistry and allied sciences
Controlled Keywords: Hydroamination Benzylisoquinolines
Uncontrolled Keywords: Hydroaminierung BenzylisochinolinHydroamination of Alkynes
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