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Specifying molecular determinants of the subcellular targeting of synaptic and extrasynaptic GABA A receptors

Arslan, Ayla

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How GABA-A receptor subtypes segregate so precisely to different subcellular locations is not understood. In this study, I have expressed the recombinant g2 and d GABA-A receptor subunits in cultured hippocampal neurons to analyze the differential cell surface expression and sub-membrane segregation of synaptic and extrasynaptic GABA-A receptors. My data demonstrate that the synaptic targeting of g2-containing GABA-A receptors does not depend on the cytoplasmic TM3-TM4 domain of the g2 subunit. This result was actually surprising, until Alldred et al published their work last year (2005) showing that the synaptic localization of receptors with the g2 subunit requires the TM4 domain rather than the large TM3-TM4 cytoplasmic loop. The premise of our work, when we started, was that the loop region would be responsible. On the other hand, I showed here that the TM3-TM4 cytoplasmic domain of the d subunit is either a factor for the extra-synaptic clustering of the d containing GABAA receptors (this would be an active mechanism) or alternatively that this loop region may not contain any information at all on receptor targeting, and subunits with this domain may simply lack sufficient “information” to be placed in synapses (passive exclusion). I cannot currently distinguish between these two possibilities. Nevertheless, by comparing the d subunit TM3-TM4 loop amino acid sequences across the whole span of vertebrate evolution, I discovered that the loop was remarkably conserved. This would suggest that the loop’s tertiary structure and specific proteins that bind to it are important for some function(s)of d-containing receptors. A passive exclusion mechanism might have lead to a degeneration of the loop sequence.

Translation of abstract (German)

Wie GABA-A-Rezeptor-Untereinheiten so präzise an verschiedene subzelluläre Orte verbracht werden, ist nicht vollständig verstanden. In der vorliegenden Arbeit habe ich rekombinante g2- bzw. d-Untereinheiten des GABA-A-Rezeptors in kultivierten hippokampalen Neuronen exprimiert, um die unterschiedliche Expression an der Zelloberfläche und die Verteilung über verschiedene Membrankompartimente von synaptischen und extrasynaptischen GABA-A-Rezeptoren zu analysieren. Meine Ergebnisse zeigen, dass die synaptische Lokalisierung von GABA-A-Rezeptoren, die g2-Untereinheit enthalten, nicht von der zytoplasmatischen TM3-TM4 Domäne der g2-Untereinheit abhängt. Dieser Befund war in der Tat überraschend, bis Alldred et al. letztes Jahr (2005) publizierten, dass die synaptische Lokalisation des Rezeptors mit einer g2-Untereinheit eher von der TM4 Domäne abhängt als von der zytoplasmatischen TM3-TM4 Domäne. Unsere anfängliche Arbeitshypothese hingegen war, dass die zytoplasmatische Schleifenregion für die Lokalisation verantwortlich ist. Auf der anderen Seite konnte ich zeigen, dass die zytoplasmatische TM3-TM4 Domäne der d-Untereinheit eine Rolle für die extrasynaptische Lokalisation von GABA-A-Rezeptoren mit d -Untereinheit spielt (dies bedeutete einen aktiven Mechanismus) oder alternativ, dass diese Schleifenregion keine Information bezüglich der Lokalisation des Rezeptors enthält und Untereinheiten mit dieser Domäne mangels fehlender Information nicht in Synapsen lokalisiert werden (passiver Ausschluss). Welcher Mechanismus vorliegt, kann auf Grundlage der vorliegenden Daten nicht entschieden werden. Eine Analyse der Aminosäuresequenz der zytoplasmatischen TM3-TM4 Domäne der d-Untereinheit zeigt, dass diese über verschiedene Spezies hinweg hochgradig konserviert ist. Dies legt nahe, dass die Tertiärstruktur und spezifische Proteine, die mit dieser Schleifenregion interagieren, eine wichtige Rolle für die Funktion von GABAA-Rezeptoren mit d-Untereinheit spielen. Ein passiver Ausschluss hingegen hätte wohl eine Degeneration der Schleifensequenz erlaubt.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Dr. Hilmar Bading, Prof.
Date of thesis defense: 19 June 2006
Date Deposited: 27 Jun 2006 12:01
Date: 2006
Faculties / Institutes: Service facilities > Interdisziplinäres Zentrum für Neurowissenschaften
Subjects: 570 Life sciences
Controlled Keywords: GABA-A receptors, postsynaptic receptors, extrasynaptic receptors
Uncontrolled Keywords: GABA-A receptors , postsynaptic receptors , extrasynaptic receptors
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