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Identification of the cellular mechanisms undelying the contribution of stress and glucocorticoids to Alzheimer's disease pathology

Sotiropoulos, Ioannis

German Title: Identifizierung der zellulären Mechanismen, die bei der Entstehung und dem Verlauf der Alzheimerschen Krankheit unter Beteiligung von Stress und Glucocorticoiden eine Rolle spielen

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Abstract

Clinical evidence suggests the involvement of stress and glucocorticoids (GC) in the etiopathogenesis of Alzheimer’s disease (AD), a disease marked by severe memory impairments as well as alterations in mood and emotional state. The experiments described in this dissertation represent an attempt to establish the cellular mechanisms through which stress and GC may impact on the development of AD. These studies focused on the hippocampus and prefrontal cortex (PFC), brain areas that are severely affected in AD; both areas were found to respond to stress and GC hypersecretion with neuronal atrophy and death, effects that are mediated by glucocorticoid receptors (GR). Furthermore, stress and GC were shown to induce impairments in cognitive behaviors which depend on the structural integrity of the hippocampus and PFC. The neurodegeneration which accompanies AD is characterized by mis-processing of the amyloid precursor protein (APP) and abnormal hyperphosphorylation of the microtubule-associated protein tau; the latter leads to cytoskeletal disruption and synaptic loss. Experiments in laboratory animals and cell systems established that stress/GC can contribute to AD pathology by triggering the amyloidogenic pathway of APP processing by increasing the expression of APP-cleaving enzymes (BACE and nicastrin), giving rise to the APP C-terminal fragment 99 (C99) which, after further processing, yields amyloid beta (A). While A is the APP product to which AD pathology is usually ascribed, C99 also has deleterious effects on neuronal survival and cognition. The present studies showed that stress/GC-induced changes in APP processing were paralleled by impairments in hippocampus- and PFC-dependent behaviors and anxiety (in animals), as well as by increased abnormal hyperphosphorylation of tau, decreased tau degradation, and reduced stability of microtubules; additional evidence obtained suggests that synaptic loss may also be a consequence of stress/GC-induced alterations in APP processing and tau biochemistry. A more detailed analysis of the mechanisms through which GC (the main physiological response to stress) might influence tau revealed the involvement of a number of kinases (GSK3, cdk5 and MAPK), all of which have been implicated in AD pathology. Since normal laboratory species do not develop AD pathology unless they are engineered to express human forms of APP or tau, one part of this work examined whether GC could induce their harmful effects in a rat neuronal cell line that had been stably transfected with htau. The results of those experiments confirmed the hypothesis that htau is responsible for making neurons sensitive to the AD-like pathological effects of GC; specifically, as compared to wild-type cells, those expressing htau showed increased sensitivity to GC and A, while at the same time increasing APP mis-processing to C99 and A, as well as tau hyperphosphorylation. In summary, these experiments describe, for the first time, the processes through which stress/GC can lead to AD-like pathology. They raise the hypothesis that stress/GC primarily trigger APP mis-processing, which then leads to tau kinase activation and tau pathology; the tau kinases then feeds back to exacerbate the pathobiochemistry in a positive feedback loop. Lastly, the results reported herein suggest new preventative and therapeutic strategies, and also suggest that the AD-related proteins tau and APP may be general key players in mediating the effects of stress and GC in stress-related disorders.

Translation of abstract (German)

Es gibt klinische Anhaltspunkte dafür, dass Stress und Glucocorticoide (GC) an der Entstehung der Alzheimer-Krankheit (AD) beteiligt sind, einer Krankheit, deren Hauptmerkmale schwere Beeinträchtigungen des Gedächtnisses sowie eine Verschlechterung von Motivation und Emotionalität sind. Die Experimente, die im Rahmen dieser Dissertation durchgeführt wurden, stellen den Versuch dar, die zellulären Mechanismen zu ermitteln, durch die sich Stress und GC auf die Entstehung von AD auswirken könnten. Diese Studien konzentrieren sich auf den Hippocampus und den präfrontalen Cortex (PFC), also auf Hirnareale, die bei AD schwer betroffen sind. Bei beiden Arealen stellte sich heraus, dass sie auf Stress und eine übermäßigen Ausschüttung von GC mit Atrophie und Tod von Neuronen reagierten. Diese Auswirkungen wurden von Glucocorticoid-Rezeptoren (GR) vermittelt. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass Stress und GC eine Minderung der kognitiven Fähigkeiten, die auf einen intakten Hippocampus und PFC angewiesen sind, bewirkten. Die Neurodegeneration bei der Alzheimer-Krankheit ist durch die fehlerhafte Spaltung des Amyloid-Vorläuferproteins (APP) gekennzeichnet sowie durch eine abnorme Hyperphosphorylierung des Mikrotubuli-assoziierten Tau-Proteins. Letzteres führt zu zytoskelettaler Störung und Rückbildung von Synapsen. In Experimenten an Versuchstieren und mit Nervenzellkulturen konnte gezeigt werden, dass Stress und GC an der Entstehung von AD beteiligt sein können, und zwar durch das Auslösen des amyloid-induzierten Signalwegs. Dies geschieht durch die Erhöhung der Expression von APP-spaltenden Enzymen (BACE und Nicastrin), was die Bildung des APP C-Terminal-Fragments 99 (C99) zur Folge hat, das nach weiterer Verarbeitung zu Amyloid beta (A) wird. Auch wenn A allgemein als das APP-Produkt gesehen wird, auf das die Entstehung der Alzheimer-Krankheit zurückzuführen ist - auch C99 hat schädigende Auswirkungen auf Neuronen und Kognition. Die hier durchgeführten Studien zeigen, dass Stress und GC Änderungen in der Verarbeitung von APP verursachen, was zu Beeinträchtigungen im vom Hippocampus und PFC abhängigen Verhalten und zu erhöhter Ängstlichkeit führt. Des Weiteren führen diese Änderungen zu einer erhöhten abnormen Hyperphosphorylierung von Tau, zu vermindertem Tau-Abbau und zu einer verminderten Stabilität der Mikrotubuli. Erste Ergebnisse deuten darauf hin, dass der Rückbildung von Synapsen auch eine Folge der durch Stress oder GC induzierten Veränderungen in der APP-Spaltung und im Tau-Stoffwechsel sein könnte. Eine detailliertere Analyse der Wirkungsweisen, durch die GC (die hauptsächliche physiologische Antwort auf Stress) Tau beeinflussen könnten, zeigte die Involvierung mehrerer Kinasen (GSK3, cdk5 und MAPK), von denen man annimmt, dass sie an der Entstehung von AD beteiligt sind. Da nur transgene Labortiere, die die humanen Formen von APP oder Tau exprimieren, die Alzheimer-Krankheit entwickeln, wurde in einem Experiment untersucht, ob GC schädliche Folgen in einer neuronalen Ratten-Zelllinie, die stabil mit htau transfiziert war, haben könnten. Die Ergebnisse dieser Experimente bestätigten die Hypothese, dass htau dafür verantwortlich ist, dass Neurone für die Alzheimer-ähnlichen pathologischen Folgen von GC sensitiviert werden. htau exprimierende Zellen zeigten im Vergleich zu Wildtyp-Zellen eine erhöhte Sensitivität gegenüber GC und A, während gleichzeitig die fehlerhafte Spaltung von APP zu C99 und A, aber auch die Tau-Hyperphosphorylierung anstiegen. Diese Experimente beschreiben – zum ersten Mal – wie Stress und Glucocorticoide zu einer Alzheimer-artigen Symptomatik führen können. Daraus lässt sich die Hypothese ableiten, dass Stress und Glucocorticoide primär die falsche APP-Spaltung auslösen, die dann zur Aktivierung der Tau-Kinase und zur Tau-Pathologie führt. Die Tau-Missbildung führt zu einer weiteren Verstärkung der Pathobiochemie des Tau-Proteins. Letztlich geben die hier dargelegten Ergebnisse Hinweise für neue präventive und therapeutische Maßnahmen und auch darauf, dass die Alzheimer-spezifischen Proteine Tau und APP die allgemeinen „Key Players“ sein könnten, die die Auswirkungen von Stress und GC auf stressbedingte Krankheiten vermitteln.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Dr. G. Elisabeth Pollerberg, Prof.
Date of thesis defense: 11 December 2006
Date Deposited: 18 Dec 2006 11:37
Date: 2006
Faculties / Institutes: Service facilities > Centre for Organismal Studies Heidelberg (COS)
Subjects: 570 Life sciences
Controlled Keywords: Glycogen-Synthase-Kinase-3, Tau-Protein, Stress, Amyloid, Amyloid-Peptid <beta->, Alzheimer-Krankheit, Hippocampus, Präfrontaler Cortex
Uncontrolled Keywords: Alzheimer's , stress , glucocorticoids , APP , amyloid , tau , cognition
Additional Information: Teile in: Journal of Psychiatric Research 39: 451-460
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