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Structure and Dynamics of Biomembranes containing Cholesterol and other Biologically-Important Sterols : a computational perspective

Cournia, Zoe

German Title: Stuktur und Dynamik von Biomembranen mit cholesterol und andere biologisch-relevante Sterole : eine rechnerische Hinsicht

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Abstract

In this thesis, the differential effects of three closely-related sterols: ergosterol, cholesterol and lanosterol on the structural and dynamical properties of a model dipalmitoyl phosphatidylcholine (DPPC) membrane were examined using Molecular Dynamics (MD) simulations and Neutron Scattering (NS) calculations. As a necessary step towards realistic sterol:biomembrane simulations, molecular mechanics force field parameters for cholesterol, ergosterol and lanosterol, for the program package CHARMM are derived. Subsequently, MD simulations of hydrated sterol:DPPC lipid systems are performed at a biologically-relevant concentration (40\% mol.) at 309K and 323K. The simulations are compared with control simulations of the gel and liquid DPPC phases. All three sterols are found to order and condense the lipids relative to the liquid phase, but to markedly different degrees. Ergosterol is enhancing the packing of the lipids with each other and has a higher condensing effect on the membrane than the other two sterols. Moreover, ergosterol induces a higher proportion of trans lipid conformers, a thicker membrane and higher lipid order parameters, and is aligned more closely with the membrane normal. Ergosterol also positions itself closer to the bilayer:water interface. In contrast, lanosterol orders, straightens and packs the lipids less well, and is less closely aligned with the membrane normal. Furthermore, lanosterol lies closer to the relatively-disordered membrane center than do the other sterols. The behaviour of cholesterol in all the above respects is intermediate between that of lanosterol and ergosterol. The origins of the different membrane behavior upon addition of each sterol are discussed with respect to the sterol chemical differences. Ergosterol was also found to diffuse the slowest and cholesterol the fastest both in the xy-plane and the z-axis of the membrane among the three sterols studied. The findings here may explain why ergosterol is the most efficient of the three sterols at promoting the liquid-ordered phase and lipid domain formation, and may also furnish part of the explanation as to why cholesterol is evolutionarily preferred over lanosterol in higher-vertebrate plasma membranes.

Translation of abstract (English)

In dieser Doktorarbeit werden die unterschiedlichen Effekte von drei nahverwandten Sterolen - nämlich das Ergosterol, das Cholesterol und das Lanosterol - auf die strukturellen und dynamischen Eigenschaften einer Dipalmitoyl-phosphatidylcholine (DPPC) Modellmembran unter Verwendung von "molekular-dynamischen" (MD) Simulationen und Neutronen-Streuungs (NS) Berechnungen untersucht. Ein notwendiger Schritt zu einer realistischen Simulation des Sterol:Biomembembran-Systems ist die Bestimmung von Kraftfeldparametern der molekulare Mechanik von Cholesterol, Ergosterol und Lanosterol für das Programmpaket CHARMM entwickelt worden. Danach werden MD Simulationen von hydrierten Sterol:DPPC Lipidsystemen mit einer biologisch relevanten Konzentration (40% mol.) bei 309K und 323K durchgeführt. Die Simulationen werden mit Kontrollsimulat ionen der Gel- und flüssigen DPPC-Phasen verglichen. Man stellt fest, dass alle drei Sterole die Lipide relativ zur flüssigen Phase anordnen und kondensieren, dies aber zu bemerkenswert verschiedenen Graden tun. Ergosterol induziert eine dichtere Ansammlung der Lipide und hat eine höher e kondensierende Wirkung auf die Membran als die anderen beiden Sterole. Desweiteren induziert das Ergosterol einen höheren Anteil von trans-Lipidkonformeren, eine dickere Membran, höhere Lipidanordnungparameter, und es ist näher zur Membrannormalen angeordnet. Ergosterol positioniert sich auch näher an die Doppelschicht:Wasser-Grenze. Ganz im Gegensatz ordnet, streckt und packt das Lanosterol die Lipide weniger gut und ist auch nicht so nah an die Membrannormale angeordnet. Es liegt näher als die beide n anderen Sterole am Membranzentrum, welches relativ ungeordnet ist. Das Verhalten von Cholesterol ist in jeglicher Hinsicht zwischen dem des Lanosterols und Ergosterols anzuordnen. Die Ursachen der unterschiedlichen Membraneigenschaften unter dem Einfluss eines Sterols werden im Hinblick auf die unterschiedlichen chemischen Eigenschaften charakterisiert. Es zeigt sich, dass sowohl in der xy-Ebene als auch entlang der z-Achse der Membran Ergosterol am langsamsten und Cholesterol am schnellsten diffundieren. Die Ergebnisse können eine Erklärung geben, warum Ergosterol das effizienteste der drei Sterole ist, um die flüssig-geordnete Phase (liquid-ordered phase) und die Formation von Lipiddomänen zu fördern. Des Weiteren geben diese Ergebnisse Aufschluß darüber, warum das Cholesterol gegenüber dem Lanosterol als Bestandteil von Plasmamembranen höherer Vertebraten in der Evolution begünstigt wurde.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Grunze, Prof. Dr. Michael
Date of thesis defense: 21 December 2006
Date Deposited: 22 Dec 2006 11:22
Date: 2006
Faculties / Institutes: Service facilities > Interdisciplinary Center for Scientific Computing
Fakultät für Chemie und Geowissenschaften > Institute of Physical Chemistry
Subjects: 540 Chemistry and allied sciences
Controlled Keywords: Molekulardynamik, Cholesterin, Biomembran, Raft, Neutronenstreuung
Uncontrolled Keywords: cholesterol , ergosterol , lanosterol , kraftfeld parametrisierungcholesterol , ergosterol , lanosterol , molecular dynamics simulations
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