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Myokardprotektion: Eine Balance zwischen Energetik und Membranfunktion

Niederle, Bernhard

English Title: Myocardial protection: a balance between energy preservation and membrane function

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Abstract

EINLEITUNG Im Kontext der Organtransplantation werden in der klinischen Praxis beim Herzen gegenwärtig Ischämiezeiten von bis zu 4, maximal 6 Stunden toleriert. Eine Verlängerung dieser relativ kurzen sicheren Ischämiezeit ist angesichts der aufwendigen Logistik dringend notwendig. Strategien zur Myokardprotektion in Ischämie sind Kardioplegie und Hypothermie, meist in Kombination. In der vorliegenden Arbeit wird der Einfluß der Lagerungstemperatur während kardioplegischer Ischämie des Herzens auf dessen postischämische Erholung untersucht. Die Auswirkungen der Hypothermie auf zentrale Stellglieder der zellulären Homöostase, wie etwa Elektrolyt-Balance, Membranpotential, Metabolismus und zelluläre Volumenregulation sowie die physiologischen Grundlagen des Ischämie- und Reperfusionsschadens des Myokards werden detailliert diskutiert. METHODIK Als Versuchstiere dienten 51 Hunde der Rasse Foxhound. In Langendorff-Technik wurden die Herzen mit Bretschneiders HTK-Lösung als Kardioplegikum konserviert, gelagert und anschließend reperfundiert. Untersucht wurde in ausgedehnten Messungen zum einen der myokardiale Stoffwechsel während Ischämie bei 5°, 10° oder 15°C und zum anderen funktionelle Erholung und Stoffwechsel während der Reperfusion nach 8 bzw. 10h Ischämie. ERGEBNISSE Während Ischämie zeigte sich erwartungsgemäß eine positive Korrelation zwischen Lagerungstemperatur und Stoffwechselaktivität des Myokards. Je höher die Temperatur, desto schneller sinken pH und der Gehalt energiereicher Phosphate, desto schneller der Anstieg von Laktat. Unerwartet hingegen das funktionelle Ergebnis während der Reperfusion. In Bezug auf Inotropie, Rhythmusstabilität, metabolischer Erholung und Elektrolythomöostase zeigte sich eine Überlegenheit der Ischämietemperatur 10°C. Die Gruppen 5°C und 15°C lieferten nicht nur schlechtere Ergebnisse, sondern auch Hinweise auf irreversible Schädigungen. DISKUSSION Für eine postischämische Wiederbelebbarkeit des Herzens ist neben ausreichendem Energiegehalt der Zelle eine adäquate Membranfunktion essentiell. Während Energiereserven während Ischämie mit zunehmend tiefer Hypothermie besser konserviert werden dürften, sind die Auswirkungen der Hypothermie auf die Aktivität der Membranenzyme und das Membranpotential sehr komplex. Aus verschiedenen Gründen erscheint eine moderatere Hypothermie als die klinisch gängigen 5°C vorteilhaft: (a) Eine Aktivität der Na-K-ATPase ist bei 5°C nicht mehr nachweisbar. Die Zelle verliert damit die Möglichkeit der Regulation ihres Ionenmilieus. Gravierende Störungen von Ionengleichgewicht, Membranpotential und Osmoregulation werden spätestens bei der Reperfusion relevant. (b) Eine Ca++ Überladung der Zelle ist die Folge und bedingt durch kontraktile und metabolische Aktivierung den sog. Reperfusionsschaden. (c) Die Physiologie des Winterschlafs lehrt, daß die Aufrechterhaltung von Membranfunktion und Membranpotential Vorrang hat vor maximaler Minimierung des Energieverbrauches. Gewisse Enzyme behalten auch in Hypothermie ihre Funktion bei. Zudem wird im Hibernating eine spezifische metabolische Rate im Sinne eines zellulären Stukturerhaltungsumsatzes nicht unterschritten. Dieses metabolische Minimum wäre beim Menschen bei 10-15°C erreicht, beim Hund leicht darunter. Eine nahezu vollständige metabolische Inaktivierung der Myozyten bei 5°C erscheint daher nicht sinnvoll. In den vorliegenden Versuchen zeigt sich hinsichtlich funktioneller und metabolischer Parameter eine deutliche Überlegenheit der Ischämie bei 10°C gegenüber 5°C. Bei Erwärmung auf 15°C verschlechtern sich die Ergebnisse wieder, insbesondere bei langer Ischämiedauer. Die schlechtere energetische Situation der Zelle scheint hier limitierend zu sein. SCHLUSSFOLGERUNG Aus der vorliegenden Studie ergibt sich die These, daß die optimale Temperatur bei ischämischer Lagerung des Herzens abhängig ist von der Dauer der Ischämiebelastung. Dabei scheint in jedem Fall eine moderatere Hypothermie als die klinisch angewandten 5°C in einer besseren postischämischen metabolischen und funktionellen Erholung zu resultieren. Für 480 min Ischämie erscheint eine Temperatur von 10-15°C optimal, für 600 min von 5-10°C. Diese beim Hund ermittelten Werte lägen beim Menschen einige Grad höher.

Translation of abstract (English)

INTRODUCTION In the context of heart transplantation, ischemic times of 4 to 6 hours are tolerated in the clinical setting. A prolongation of this relatively short period of time is necessary considering the sophisticated logistics. To determine the temperature that provides maximal preservation of the heart during global cardioplegic arrest and yields best postischemic recovery, we studied 51 adult foxhound dogs. METHOD Hearts were flushed with Bretschneiders HTK solution in Langendorff technique, rapidely excised and stored in the same solution at 5, 10 and 15°C, respectively, for 8 or 10 hours, and then reperfused. Extensive data were acquired to assess metabolic changes during ischemia and functional and metabolic recovery during reperfusion. RESULTS As to be expected, during ischemia we observed a positive correlation between storage temperature and metabolic activity of the myocardium. The colder the temperature, the better the preservation of cellular energy and the slower ph-decline and lactate accumulation. Unexpected, however, was the functional recovery during reperfusion. Considering inotropy, stability of rhythm, metabolic recovery and ion homeostasis, storage at 10°C yielded best results. Results in 5- and 15°C-groups were worse and seemed to indicate irreversible damage. DISCUSSION For successful recovery of function, both sufficient energy supply and adequate membrane function are indispensable. While energy content should be best preserved at lower temperatures, the influence of hypothermia on membrane potential and the activity of enzymes is a lot more complex. Several reasons favor the more moderate hypothermia, as opposed to the clinically applied 5°C storage: (a) At 5°C, there is no activity of the Na+K+ATPase left. The myocardial cell loses its capacity to regulate ion homeostasis. Serious derangements of ion content, membrane potential and osmo-regulation occur, but may not become relevant until reperfusion. (b) A Ca++ overload of the cell follows. Through metabolic and contractile activation it compromises the energetic situation and may lead to reperfusion injury. (c) Physiology of hibernation teaches us that maintenance of membrane function and potential has priority over absolute minimization of energy turnover. In hibernating animals, certain enzymes retain full function even in deep hypothermia. Additionally, in hibernators energy turnover never falls below the so-called structural maintenance level. This minimal metabolic rate is achieved in Man at 10-15°C, in the dog at slightly lower temperatures. A complete metabolic inhibition of the myocardial cell at 5°C can therefore not be advantageous. In our study, 10°C storage had superior results in terms of both functional and metabolic recovery after ischemia compared to 5°C. Elevation of storage temperature to 15°C also deteriorates results, after 10h more pronounced than after 8h of ischemia. This is most probably due to insufficient energy supply at begin of reperfusion. CONCLUSION We conclude that the optimal temperature during cardioplegic arrest of the heart depends on the duration of ischemia. In any case, a more moderate hypothermia seems to yield better metabolic and functional recovery during reperfusion, as opposed to the currently applied 5°C. For 8h of ischemia, 10-15°C seems to be optimal, for 10h 5-10°C. These temperature ranges are derived from dogs and are supposed to lie some degrees higher in Man.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Gebhard, Prof. Dr. M.-M.
Date of thesis defense: 30. May 2006
Date Deposited: 06. Dec 2007 15:11
Date: 2005
Faculties / Institutes: Medizinische Fakultät Heidelberg > Chirurgische Universitätsklinik
Subjects: 610 Medical sciences Medicine
Controlled Keywords: Kardioplegie, Winterschlaf, Überwinterung, Herzmuskel, Postischämiesyndrom, Membranpotenzial, Hypothermie, Ischämie
Uncontrolled Keywords: Membranstabilitätcardioplegia , hibernation , reperfusion injury , ischemia , hypothermia
Additional Information: Shaker Verlag - www.shaker.de (Online Veröffentlichung)
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