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Cyclooxygenase-(COX-)2 abhängige Signaltransduktion in der Harnblase K5.COX-2 transgener Mäuse

Dülsner, Erik

English Title: Cyclooxygenase-(COX-)2-dependent signalling in the urinary bladder of K5.COX-2 transgenic mice

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Abstract

Das Urothelkarzinom ist die 4. häufigste Karzinomerkrankung bei Männern und die 6. häufigste bei Frauen. In allen Stadien des Urothelkarzinoms konnte gezeigt werden, dass es zu einer erhöhten Expression der induzierbaren Cyclooxygenase Isoform, COX-2, mit erhöhten Prostaglandinspiegeln kommt. COX-2 wird in den meisten Geweben nicht exprimiert, jedoch in Prozessen der Wundheilung und Entzündung oder in Karzinomen induziert. Um die Rolle der COX-2 im Urothelkarzinom zu untersuchen, wurde ein transgenes Mausmodell verwendet, bei dem die COX-2 cDNA unter dem Keratin 5-Promotor steht, so dass es zu einer konstitutiven Expression von COX-2 im basalen Epithel (u. a. Harnblasenschleimhaut) kommt, welches auf RNA- und Proteinebene sowie mittels Immunfluoreszenz gezeigt werden konnte. Die spontane Entwicklung des entzündlichen, hyperplastischen/dysplastischen Phänotyps im Transgen konnte durch Hemmung der COX-2 Aktivität mittels COX-2 selektiven Inhibitor Celecoxib reduziert wurde. Die spontane Entwicklung des Urothelkarzinoms im Transgen erfolgte scheinbar entlang dem humanen Urothelkarzinom, aufgrund erhöhter Her-2 Level und Ras Aktivierung. Der COX-2 bedingte Phänotyp im Transgen wurde über die EP-Rezeptor Isoformen EP2 und EP4 vermittelt, da deren Expression erhöht war und die beiden EP-Rezeptor Isoformen von Entzündungszellen und von Karzinomzellen exprimiert wurden. Mittels etablierter 2D-DIGE-Technologie konnte im Transgen die differentielle Expression verschiedener Proteinen, wie z. B. Prx-2 oder GST (Phase-II Detoxifizierungs- und antioxidativer Stress Antwortenzyme), detektiert werden, welches einen erhöhten oxidativen Stress implizierte. Durch einen in vitro Ansatz konnte gezeigt werden, dass der erhöhte oxidative Stress im Transgen COX-2 und PGE2 abhängig war. Die Regulation der Transkription der Phase-II und anti-oxidativer Stressgene wird durch den Transkriptionsfaktor Nrf-2 vermittelt, dessen Expression im Transgen erhöht war und seine Zellkerntranslokation COX-2 abhängig erfolgte. Diese Ergebnisse lassen darauf schließen, dass eine aberrante COX-2 Überexpression den erhöhten oxidativen Stress fördert und die daraus resultierenden Dysregulationen COX-2 bedingter downstream Targets zum hyperplastischen Phänotyp und zur Entwicklung des Urothelkarzinom führen und daher COX-2 eine wichtige Zielstruktur bei der Behandlung des Urothelkarzinoms darstellt.

Translation of abstract (English)

Urinary bladder cancer is a common cancer disease worldwide which ranks on place 4 in men and place 6 in women of all cancer diseases. According to the TNM-system it was shown that the inducible isoform of Cyclooxygenases, COX-2, is over-expressed in all stages of urinary bladder cancer. Under physiological conditions COX-2 is normally not expressed in most tissues, but is rapidly induced by mitogens, pro-inflammatory cytokines or growth factors. To investigate the role of COX-2-dependent signaling during the development of urinary bladder cancer, a transgenic mouse model was used where the COX-2 cDNA is under control of the bovine Keratin 5-promotor. In marked contrast to the normal situation, COX-2 is constitutively over-expressed in the basal epithelium of the urinary bladder which was shown on mRNA- and protein level as well as by immunfluorescence. Moreover, the spontaneous development of an inflammatory hyperplastic/dysplastic phenotype accompanied by increased prostaglandin levels in transgenic were reduced by the COX-2-selective inhibitor Celecoxib. Furthermore, the spontaneous development of the transitional cell carcinoma (TCC) in transgenic may occurred along the human TCC pathway via elevated Her-2 level and increased Ras activation. The COX-2-dependent phenotype in transgenic showed increased prostaglandin EP2 and EP4 receptor levels which were expressed in tumor cell areas and by inflammatory cells. By means of the established 2D-DIGE-Technology the differentially expression of various enzymes in transgenic was shown, e.g. Prx-2 and GST (phase-II detoxifying and antioxidative stress response enzymes), suggesting an increased oxidative stress. Using in vitro analysis it was shown that oxidative stress occurred in a COX-2- and PGE2-dependent manner. The coordinated transcription of phase-II detoxifying and anti-oxidative stress response genes are regulated by the transcription factor Nrf-2. Its expression was increased in transgenic and the nucleus translocation occurred COX-2-dependent. Taken together, the aberrant COX-2 over-expression increased additionally the oxidative stress and results in a differentially expression of COX-2-dependent downstream targets which trigger the hyperplastic phenotype and consequently results in the development of TCC. Therefore, COX-2 is a tremendously important therapeutic target of urinary bladder cancer.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Buselmaier, Prof. Dr. Werner
Date of thesis defense: 22 November 2007
Date Deposited: 30 Nov 2007 13:29
Date: 2007
Faculties / Institutes: The Faculty of Bio Sciences > Dean's Office of the Faculty of Bio Sciences
Subjects: 570 Life sciences
Controlled Keywords: Prostaglandinsynthase, Harnblase, Blasenkrebs, Signaltransduktion, Proteinmuster, Labeling approach, Überexpression
Uncontrolled Keywords: 2D-DIGE , Celecoxib , Blasenkrebs , COX-2 , Proteinmuster2D-DIGE , Celecoxib , urinary baldder cancer , COX-2 , protein signature
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