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Molecular determinants of hippocampal oscillatory activity

Racz, Attila

German Title: Molekularen Determinanten von oszillatorischer Netzwerkaktivität im Hippocampus

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Abstract

In vitro electrophysiological studies in genetically modified mice with a deletion of the GluR-A subunit in parvalbumin-positive GABAergic interneurons (PV-GluR-A KO mice) provided evidence for the involvement of this cell-population in the generation of hippocampal network synchrony. Besides, these mice displayed several alterations in hippocampus-dependent cognitive tasks (Fuchs et al., 2007). To study the characteristics of hippocampal network synchrony thoroughly, we applied in vivo electrophysiological measurements in freely moving animals. We used tetrode and silicon probe hippocampal recordings from mutant and wildtype (WT) animals and compared cellular activity obtained from pyramidal cells and interneurons as well as network activity. The results can be summarized as follows: 1. PV-GluR-A KO mice exhibited increased ripple-power compared to WT mice. The underlying mechanism cannot be accounted for by an augmented cellular activity during ripples but by an increased phase-modulation of both pyramidal cells and interneurons as indicated by the unitary analysis. 2. The decreased gamma-power in the PV-GluR-A KO mice revealed by in vitro measurements could not be corroborated by the in vivo study. However, a reduction in gamma-frequency could be identified during REM-sleep of the PV-GluR-A KO mice. The phase-preference of pyramidal cells during gamma-oscillations was not different between genotypes. However, there was a delay of the phase-preference of interneurons in PV-GluR-A KO compared with WT mice. 3. The firing rate of pyramidal cells during theta-oscillations was decreased in PV-GluR-A KO mice whereas that of interneurons did not change significantly. We propose that the pyramidal cells’ underperformance is due to the altered function of interneurons. 4. Pyramidal cells were more “bursty” in PV-GluR-A mutants. The increased “burstiness” occurred during theta-, gamma- and ripple-oscillations. We think that the suboptimal work of interneurons makes pyramidal cell firing less “predictable” and maybe temporary fluctuations in the excitatory and inhibitory network state can disturb the optimal modes of pyramidal cell-discharge. In summary, this in vivo study provides direct evidence that PV-positive GABAergic interneurons play a crucial role in the generation of synchronous network activity in the hippocampus.

Translation of abstract (German)

Elektrophysiologische Untersuchungen in vitro an genetisch modifizierten Mäusen, in denen die GluR-A Untereinheit in Parvalbumin-positiven GABAergen Interneuronen ausgeschaltet wurde (PV-GluR-A KO Mäuse), ergaben, dass diese Zellpopulation an der Entstehung synchroner Netzwerkaktivität massgeblich beteiligt ist. Des weiteren wiesen Verhaltenstests darauf hin, dass die genetische Modifikation zu Defiziten von Hippocampus-abhängigen Leistungen führte (Fuchs et al., 2007). Um synchrone Netzwerkaktivität im Hippocampus besser charakterisieren zu können, führten wir elektrophysiologische Ableitungen in vivo an sich frei bewegenden Mäusen durch. Wir benutzten Tetroden und Silicon-Proben und verglichen bei modifizierten und Wildtyp-Mäusen (WT) Einzelzellaktivität von Pyramidenzellen und GABAergen Interneuronen sowie oszillatorische Netzwerkaktivität. Die Ergebnisse können wie folgt zusammengefasst werden: 1. PV-GluR-A KO Mäuse zeigten erhöhte “Ripple”-Aktivität im Vergleich zu WT-Mäusen. Wie die zelluläre Analyse zeigt, scheint der zugrunde liegende Mechanismus nicht die erhöhte zelluläre Aktivität in “Ripple”-Oszillationen zu sein, sondern eine erhöhte Phasenmodulation sowohl von Pyramidenzellen als auch von Interneuronen. 2. Die verminderte Gamma-Leistung in PV-GluR-A KO Mäusen, die sich aus in vitro Messungen ergab, konnte in vivo nicht verifiziert werden. Wir fanden jedoch eine Verminderung der Frequenz von Gamma-Oszillationen während REM-Schlaf in den PV-GluR-A KO Mäusen. Es gab keinen Unterschied in der Phasen-Preferenz von Pyramidenzellen während Gamma-Oszillationen. Interneurone von PV-GluR-A KO Mäusen jedoch waren verzögert im Vergleich mit WT-Mäusen. 3. Die Feuerfrequenz von Pyramidenzellen während Theta-Oszillationen war verringert in PV-GluR-A KO Mäusen, während die von Interneuronen sich nicht signifikant änderte. Die reduzierte Aktivität von Pyramidenzellen ist vermutlich eine Konsequenz der veränderten Interneuronfunktion. 4. Im Vergleich zu WT Mäusen, waren Pyramidenzellen in PV-GluR-A KO Mäusen mehr “bursty” sowohl während Theta- als auch Gamma- und Ripple-Oszillationen. Die suboptimale Funktion der Interneurone ist wahrscheinlich der Grund dafür, warum das Feuern von Pyramidenzellen weniger “vorhersehbar” ist. Eventuell können Fluktuationen von Erregung und Hemmung im Netzwerk das optimale Muster des Feuerns von Pyramidenzellen stören. Zusammengefasst weisen diese in vivo Untersuchungen darauf hin, dass PV-positive GABAerge Interneurone bei der Entstehung synchroner Netzwerkaktivität des Hippocampus eine wichtige Rolle spielen.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Seeburg, Prof. Dr. Peter
Date of thesis defense: 4. July 2008
Date Deposited: 09. Jul 2008 15:25
Date: 2008
Faculties / Institutes: Medizinische Fakultät Heidelberg > Neurologische Universitätsklinik
Subjects: 570 Life sciences
Controlled Keywords: Interneuron, Hippocampus, Elektroencephalogramm, Parvalbumine, Glutamatrezeptor
Uncontrolled Keywords: PV-GluR-A KO Mäuse , Ripple-Oszillationen , Gamma-Oszillationen , synchrone NetzwerkaktivitätPV-GluR-A KO mice , ripple-oscillations , gamma-oscillations , network synchrony
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