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Kupfer(II)-Koordinationschemie zyklischer [24]Azakrone-8- und [18]Azakrone-6-Peptide

Seibold, Björn

English Title: Copper(II) coordination chemistry of cyclic [24]azacrown-8 and [18]azacrown-6 peptides

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Abstract

Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Koordinationschemie von makrozyklischen Peptiden, die aus Meeresorganismen, den Ascidien, isoliert werden können. Die strukturellen Eigenschaften dieser Verbindungen lassen einen Zusammenhang mit der hohen Metallionen-Konzentration, insbesondere von Kupfer(II), im Organismus der Ascidien vermuten. Ascidiacyclamid und die Patellamide A-F sind [24]Azakrone-8-Makrozyklen, die aus je zwei Oxazolin- und Thiazol-Einheiten aufgebaut sind. Westiellamid ist ein kleinerer [18]Azakrone-6-Makrozyklus, der aus drei Oxazolin-Einheiten aufgebaut ist. Die geringe natürliche Verfügbarkeit und die relativ aufwändige Synthese dieser sekundären Metaboliten erschwerte bisher detailierte Untersuchungen. Dennoch bestärken bereits veröffentlichte Studien die Vermutung, dass die oben genannten Makrozyklen im Metabolismus der Ascidien der Komplexierung von Metallionen dienen. Ziel dieser Arbeit war es, die Kupfer(II)-Koordinationschemie der natürlichen Makrozyklen mit Hilfe von geeigneten Modellverbindungen möglichst umfassend zu untersuchen. Der 24-gliedrige synthetische Makrozyklus H4L4, bestehend aus vier Imidazol-Einheiten, diente als Modellverbindung für Ascidiacyclamid und die Patellamide. Die Koordination von Kupfer(II) wurde mit Hilfe spektroskopischer und massenspektrometrischer Methoden (UV-Vis, CD, X-Band ESR, ESI-MS) untersucht und die Strukturen der Kupfer(II)-Komplexe auf Basis der experimentellen Ergebnisse mit Dichte Funktional Theorie Rechnungen (DFT) modelliert. Der Makrozyklus H4L4 koordiniert Kupfer(II) in einem komplementären NAzol-NAmid-NAzol-Bindungsmotiv. Durch Koordination eines einzelnen Kupfer(II)-Ions wird eine zweite Bindungsstelle präorganisiert. Die daraus resultierende Kooperativität führt zur stabilen Bindung eines zweiten Kupfer(II)-Ions. Die Reaktion des zweikernigen Kupfer(II)-Komplexes mit Base führt zu Hydroxo- und Oxo-verbrückten Kupfer(II)-Zentren. Durch Fixierung von CO2 aus der Luft bilden sich daraus Hydrogencarbonato- bzw. Carbonato-verbrückte Kupfer(II)-Komplexe. Bei hohen pH-Werten bildet sich eine violette Kupfer(II)-Spezies. Dabei handelt es sich vermutlich um einen einkernigen Hydroxo-Kupfer(II)-Komplex, der mit den oben beschriebenen Kupfer(II)-Komplexen im Gleichgewicht steht. Zusätzlich wurde die Synthese des neuen 24 gliedrigen Makrozyklus H4LascA entwickelt, der sich lediglich durch seine Alkylsubstituenten von den natürlichen Makrozyklen unterscheidet. Künftige Untersuchungen mit H4LascA werden Aufschluss über die Übertragbarkeit der beschriebenen Kupfer(II)-Koordinationschemie von H4L4 auf Ascidiacylamid und die Patellamide geben. Für Westiellamid (H3Lwa) mit drei Oxazolin-Einheiten wurden drei synthetische Analoga, bestehend aus je drei Imidazol- (H3L1), Oxazol- (H3L2) und Thiazol-Einheiten (H3L3), als Modellverbindungen verwendet. Die Koordination von Kupfer(II) an den 18-gliedrigen Imidazol-Makrozyklus H3L1 wurde ebenfalls mit Hilfe spektroskopischer und massenspektrometrischer Methoden (UV-Vis, CD, IR, X-Band ESR, ESI-MS) untersucht und die Interpretation der Ergebnisse durch zeitabhängige Studien (UV-Vis, X Band ESR, ESI-MS) unterstützt. Mit Westiellamid H3Lwa und den Makrozyklen H3L2-3 wurden die Untersuchungen aufgrund der geringen verfügbaren Menge auf ESR- und ESI-MS-Experimente beschränkt. Die Strukturen der Kupfer(II)-Komplexe wurden auf Basis der experimentellen Ergebnisse mit DFT Rechnungen modelliert. Im Gegensatz zu früheren Berichten komplexieren Westiellamid H3Lwa und die Makrozyklen H3L1-3 Kupfer(II) in einem präorganisierten und komplementären NAzol NAmid NAzol-Bindungsmotiv. Das Kupfer(II)-Ion hat darin eine verzerrt quadratisch pyramidale Koordinationsgeometrie, die im Fall der Makrozyklen H3L1-3 durch zwei koordinierte Methanol-Sauerstoffe und im Fall von Westiellamid H3Lwa durch einen koordinierten Methanol-Sauerstoff und einen weiteren NAzol-Stickstoff vervollständigt wird. Desweiteren konnte die Bildung zweikerniger Kupfer(II)-Komplexe beobachtet werden, in denen die Kupfer(II)-Zentren durch ein Methanolat oder Hydroxid verbrückt werden. Während die Kupfer(II)-Zentren in H3L1 stark antiferromagnetisch gekoppelt sind, kann für den zweikernigen Kupfer(II)-Komplex von H3L3 ein Dipol-Dipol gekoppeltes ESR-Spektrum beobachtet werden. Die unterschiedlichen strukturellen Eigenschaften der Makrozyklen und die unterschiedliche Nukleophilie der NAzol Stickstoffe führen zu einer geringeren Stabilität der zweikernigen Kupfer(II)-Komplexe von H3Lwa und H3L2, so dass in diesen Fällen kein ESR-Signal detektierbar ist.

Translation of abstract (English)

This thesis deals with the copper(II) coordination chemistry of cyclic peptides, which can be isolated from marine organisms, the ascidians. The features of these compounds may be associated with the high concentration of metal ions in the ascidian organisms, in particular copper(II). Ascidiacyclamide and the patellamides A-F are [24]azacrown-8 macrocycles with two oxazoline- and two thiazole-units. Westiellamide is a smaller [18]azacrown-6 macrocycle with three oxazoline-units. A detailed investigation was prevented by low natural availability and expensive synthesis of these secondary metabolites. However, the above-mentioned macrocycles are supposed to function as complexation agents for metal ions. The aim of this study is to thoroughly investigate the copper(II) coordination chemistry of the natural macrocycles by the use of appropriate model compounds.The 24-membered synthetic macrocycle H4L4 with four imidazole units was used as a model for ascidiacyclamide and the family of patellamides. The coordination of copper(II) was monitored by spectroscopic and mass spectrometric methods (UV-vis, CD, X-Band EPR and ESI-MS). Density functional theory calculations (DFT) were used to model the structures of the copper(II) complexes on the basis of the experimental data. The macrocycle H4L4 binds two copper(II) ions in two Nazole-Namide-Nazole binding sites. Coordination of a single copper(II) ion preorganises a second binding site. The resulting cooperativity leads to the formation of stable dinuclear copper(II) complexes. Reaction with base leads to hydroxo- or oxo-bridged copper(II) centres. Fixation of CO2 under aerobic conditions subsequently leads to hydrogencarbonato- and/or carbonato-bridged copper(II) centres. This is accompanied by multiple conformational changes of the macrocycle, which may contribute to the reaction in a synergistic way. At high pH-values the formation of a purple copper(II) species can be observed. Preliminary results indicate that this species probably is a mononuclear hydroxo-copper(II)-complex, which is in equilibrium with the other copper(II) complexes. Furthermore, the synthesis of a new 24-membered macrocycle H4LascA has been developed. The H4LascA macrocycle differs only by its alkyl residues from natural macrocycles. Future investigations may yield more information on the comparability of the copper(II) coordination chemistry of H4LascA with ascidiacyclamide and/or the patellamides. Three synthetic analogues with an [18]azacrown-6 macrocyclic structure and three imidazole (H3L1), oxazole (H3L2) and thiazole (H3L3) rings were used as models for westiellamide (H3Lwa) with three oxazoline rings. The coordination of copper(II) was monitored by spectroscopic and mass spectrometric methods (UV-vis, CD, IR, X-band EPR, ESI-MS) and the structural assignments are supported by time-dependent studies of the complexation reaction of copper(II) with H3L1 (UV-vis, ESI-MS and EPR). The investigation of H3Lwa and H3L2-3 was limited to X band EPR and ESI-MS experiments due to the low availability of these macrocycles. DFT calculations were used to model the structures of the copper(II) complexes on the basis of the spectroscopic data. In contrast to earlier reports, the macrocyclic peptides form stable mono- and dinuclear copper(II) complexes. The Nazole-Namide-Nazole binding site is highly preorganised and complementary for copper(II) coordination. The copper(II) ion has a distorted square pyramidal geometry with two coordinated methanol oxygen donors for H3L1-3 and one coordinated methanol oxygen and an additional NAzole donor for H3Lwa. Dinuclear copper(II) complexes with methoxide or hydroxide bridged copper(II) centres are also observed. While a dipole-dipole coupled EPR spectrum is observed for the dinuclear copper(II) complex of H3L3, the corresponding complexes with H3L1-2 and H3Lwa are EPR silent. This is explained by strong antiferromagnetic coupling (H3L1) and/or by a low concentration of the dicopper(II) complexes of H3Lwa and H3L2.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Comba, Prof. Dr. Peter
Date of thesis defense: 29. August 2008
Date Deposited: 02. Sep 2008 12:50
Date: 2008
Faculties / Institutes: Fakultät für Chemie und Geowissenschaften > Institute of Inorganic Chemistry
Subjects: 540 Chemistry and allied sciences
Controlled Keywords: Kronenverbindungen, Peptide, Kupfer, Kohlendioxid
Uncontrolled Keywords: Makrozykluscrown compounds , macrocycle , peptides , copper , carbon dioxide , coordination modes
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