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Metabolic alterations in connexin36 knock-out mice induce gender-specific changes in dentate gyrus function

Göngrich, Christina

German Title: Metabolische Veränderungen in Connexin36 knock-out Mäusen induzieren geschlechtsspezifische Unterschiede in der Funktion des Gyrus Dentatus

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Abstract

Cx36 is an important gap junction forming protein that couples GABAergic interneurons in the brain and insulin secreting beta-cells in the pancreatic islets of Langerhans. To investigate the function of this protein, knock-out mice have been generated and the phenotype of Cx36-/- males has been characterized at the anatomical, in vitro and in vivo electrophysiological as well as at the behavioral level. These studies showed that ablation of Cx36 leads to uncoupling of fast-spiking interneurons and impaired gamma-oscillations of the hippocampus. Also, the in vitro insulin release kinetics of pancreatic beta-cells are altered by loss of Cx36. To further elucidate the functional role of cell coupling mediated by Cx36 we extended the study to female Cx36-/- mice and compared their phenotype with the phenotype of male Cx36-/- mice. We found that, in contrast to males, Cx36-/- females were hyper-active in a novel environment. The activation of the dentate gyrus was impaired as indicated by cFos expression studies. Analysis of anatomical markers in conjunction with BrdU birthdating studies provided evidence that in Cx36-/- females the population of immature calretinin expressing granule cells was expanded and that their maturation was delayed. To investigate possible mechanisms linking the lack of Cx36 to alterations in adult neurogenesis and explaining the gender specificity of the neurological phenotype, it was crucial to analyze the effect of Cx36 ablation outside of the brain. These analyses showed that in female Cx36-/- mice serum insulin was increased and that dysfunctional ovaries led to decreased serum estradiol. Correlative evidence suggests that the decrease in estradiol, caused by ovarian dysfunctionality, is a direct consequence of enhanced insulin action on GnRH neurons in the hypothalamus. Additionally, we propose that chronically decreased estradiol is the reason for the delay in hippocampal granule cell maturation, which likely causes the observed alterations in the activation pattern of the dentate gyrus. Taken together, global ablation of Cx36 leads to a complex phenotype encompassing reproduction, metabolism and cognition. Currently, neuron-specific Cx36 knock-out mice are being generated that will help test the link between the hormonal alterations and neurological and behavioral phenotype.

Translation of abstract (German)

Cx36 ist ein wichtiges Protein, das Gap Junctions bildet und im Gehirn GABAerge Interneurone und im Pankreas Insulin sezernierende beta-Zellen der Langerhans-Inseln koppelt. Zur Untersuchung der Proteinfunktion wurden knock-out Mäuse generiert und der Phänotyp männlicher Mäuse wurde sowohl auf anatomischer und in vitro und in vivo elektrophysiologischer Ebene, als auch auf Verhaltensebene charakterisiert. Diese Studien zeigten, dass das Abschalten der Expression von Cx36 bestimmte Interneuronpopulationen entkoppelt und die Amplitude hippokampaler Oszillationen im gamma-Frequenzbereich dämpft. Des Weiteren ist die Insulinsekretionskinetik von beta-Zellen, die aus diesen Mäusen gewonnen wurden, verändert. Um die funktionelle Rolle von Cx36 vermittelter Zellkopplung weiter zu klären, wurden die Analysen auf weibliche Cx36-/- Mäuse ausgedehnt. Im Gegensatz zu Männchen reagierten Cx36-/- Weibchen mit gesteigerter Aktivität auf eine neue Umgebung. Durch cFos Expressionsstudien wurde gezeigt, dass das Aktivitätsmuster des Gyrus Dentatus von Cx36-/- Weibchen während explorativem Verhalten verändert ist. Die Analyse anatomischer Marker, verbunden mit der Analyse adulter hippokampaler Neurogenese, zeigte eine Expansion der Anzahl unreifer Calretinin positiver Körnerzellen und deren verzögerte Reifung. Um mögliche Mechanismen zu untersuchen, die den Zusammenhang zwischen dem Verlust der Cx36 Expression einerseits, sowie adulter Neurogenese und der Geschlechtsspezifität des Phänotyps andererseits herstellen, war es unerlässlich die Auswirkungen des Wegfalls von Cx36 außerhalb des Gehirns zu analysieren. Die Ergebnisse zeigten, dass in Cx36-/- Weibchen die Insulinkonzentration im Blut erhöht war, und dass durch dysfunktionelle Ovarien die Estradiolkonzentration erniedrigt war. Korrelative Hinweise legen nahe, dass die gesenkte Estradiolkonzentration, verursacht durch dysfunktionelle Ovarien, eine direkte Konsequenz aus der erhöhten Insulinwirkung auf GnRH Neurone des Hypothalamus ist. Wahrscheinlich ist das dauerhaft gesenkte Estradiol ursächlich für die verzögerte Körnerzellreifung, die ihrerseits als Grund für das veränderte Aktivitätsmuster im Gyrus Dentatus angesehen werden kann. Zusammenfassend, führt der Verlust der Cx36 Expression in weiblichen Mäusen zu einem komplexen Phänotyp der Veränderungen in Reproduktion, Metabolismus und Kognition beinhaltet. Die Analyse von knock-out Mäusen, in denen sich die Abschaltung der Cx36 Expression auf Neurone beschränkt, wird zweifelsfrei zeigen, ob der metabolische Phänotyp ursächlich für den neurologischen Phänotyp ist.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Seeburg, Prof. Peter
Date of thesis defense: 25. September 2008
Date Deposited: 04. Nov 2008 16:03
Date: 2008
Faculties / Institutes: Service facilities > Interdisziplinäres Zentrum für Neurowissenschaften
Subjects: 570 Life sciences
Controlled Keywords: Gap junction, Hippocampus, Neurogenese, Hormon
Uncontrolled Keywords: Gap Junction , Hipocampus , Neurogenesis , Hormones
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