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Protein Complexes Structure Prediction by Combination of Binary Interactions Derived by Homology

Pichaud, Matthieu

German Title: Protein Complexes Structure Prediction by Combination of Binary Interactions Derived by Homology

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Abstract

Proteins are key participants in most cellular processes. However, they rarely function in isolation and usually they form multimolecular assemblies. The structural description of such an assembly provides critical details about the protein function. As the determination of such structures remains a great experimental challenge, only a small fraction of known protein complexes are currently available. This has created a need for alternative, predictive methods that can bridge the gap between complexes that are known to exist in the cell, and those for which structural information is available. This thesis presents a program to predict the structure of protein assemblies from the structures of their subunits. The method combines predictions of pairwise arrangements derived from homologous interaction templates to consider all possible assemblies. The problem of finding the best arrangement is modeled as a graph to allow fast graph traversing algorithms to be exploited. Individual predictions are evaluated by sequence identity or structural similarity between the subunits and the templates or by evaluation of the interfaces in the predictions. The method is benchmarked on three-domain assemblies derived from known structures and on nine complete structures that could possibly be re-assembled in a non-trivial fashion from previously determined structures. The method was also applied to complexes determined from high-throughput complex determination procedures, including RNA polymerase I and the Cdc48/Ufd1/Npl4 complex from the ubiquitin-proteasome pathway. The benchmark demonstrates that the approach can often work on small assemblies. For larger complexes, certain details can be predicted, and occassionaly large parts of the complex, though currently a lack of suitable templates limits applicability. Nevertheless, the method can now be applied to any protein complex and should be particularly useful when structures are difficult to obtain by experiments, and where additional information, such as pairwise interactions or stoichiometry, is available.

Translation of abstract (German)

Proteine spielen eine Schlüsselrolle in den meisten, wenn nicht sogar allen, zellulären Prozessen. Sie üben ihre Funktion jedoch selten für sich allein aus und für gewöhnlich formen sie multimolekulare Komplexe. Die strukturelle Beschreibung der Bildung solcher Komplexe vermittelt viele Details über die biochemischen Prozesse, die schlussendlich zur Funktion des Komplexes führen. Da die Bestimmung der Bildung solcher Komplexe experimentell anspruchsvoll ist und bleibt, gibt es nur einen kleinen Teil bekannter Proteinekomplexe, die strukturell aufgeklärt sind. Somit werden alternative Methoden gesucht um Proteinstrukturen und ihre Komplexierung zu erschließen. In meiner Arbeit habe ich ein Programm entwickelt, dass die Komplexierung von Proteinen anhand ihrer Struktur und der Struktur ihrer Untereinheiten orhersagt. Dieses Programm sammelt die Vorhersagen der gekoppelten Anordnung der Untereinheiten, die von homologen Interaktionsvorlagen abgeleitet sind. Alle möglichen Anordnungen der Untereinheiten werden aus einem Graphen ausgelesen, der das Problem wiedergibt. Die Vorhersagen werden hinsichtlich der Sequenz- und Strukturhomologien der Untereinheiten mit den Vorlagen ausgewertet oder anhand der interagierenden Grenzflächen der Vorhersagen verglichen. Die Methode bezieht sich auf Drei-Domänen Komplexierung bekannter Strukturen und auf neun vollständige Strukturen, die auf unterschiedliche Weise aus ihren Untereinheiten zusammengesetzt werden können. Als Ziel der Arbeit wurde versucht, die Komplexierung der RNA Polymerase I und die Struktur des CDC48/Ufd1/Npl4 Komplexes aus dem Ubiquitin-Proteasom-Weg vorherzusagen. Diese Vorgehensweise scheint angemessen wie die Ergebnisse, auf die sich meine Arbeit bezieht (auf denen meine Arbeit gründet), zeigen. Wir konnten die Orientierung derjenigen Untereinheiten der RNA Polymerase I vorhersagen, die homolog zu den Untereinheiten der RNA Polymerase II sind. Dies zeigt, dass Strukturen mit direkter Homologie leicht vorherzusagen und zu bestimmen sind. Für den Cdc48/Ufd1/Npl4 Komplex zeigen wir drei Vorhersagen, die weitere Untersuchungen lohnenswert erscheinen lassen. Dieses Programm kann für jedwede Art von Proteinkomplexen verwendet werden und ist im Besonderen nützlich, wenn sich die Strukturen experimentell schwer bestimmen lassen.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Sinning, Prof. Dr. Irmgard
Date of thesis defense: 4. November 2008
Date Deposited: 12. Dec 2008 15:14
Date: 2008
Faculties / Institutes: The Faculty of Bio Sciences > Dean's Office of the Faculty of Bio Sciences
Subjects: 570 Life sciences
Uncontrolled Keywords: protein complex prediction homology interaction
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