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Synthese fluoreszierender Aminoanthrachinon-Farbstoffe und deren Anwendung für das zelluläre Imaging

Kaya, Zuhal

English Title: Synthesis of Fluorescent Aminoanthrquinone-Fluorophores and their application in cellular Imaging

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Abstract

Anthrachinonfarbstoffe zählen zu den stabilsten Verbindungen in der organischen Chemie und weisen besonders brillante Farben sowie eine hohe Lichtechtheit auf. Sie zeichnen sich durch gute photophysikalische Eigenschaften aus und sind heute als molekulare Sonden für bioanalytische Anwendungen und das zelluläre Imaging von großer Bedeutung. In dieser Arbeit wurden Derivate und Biokonjugate von nahinfrarot emittierenden Anthrachinonfarbstoffen entwickelt, die ungewöhnliche Akkumulation und subzelluläre Verteilungen in lebenden Zellen zeigen, die hochspezifische Markierungen in fixierten Zellen ermöglichen, die auf biologisch wichtige Metallionen ansprechen oder den programmierten Zelltod in lebenden Zellen auslösen. Die wichtigsten neu entwickelten Sonden und ihre Anwendungen sind hier zusammengefasst: •In vivo selektive Fluoreszenzfarbstoffe Die neu entwickelten Anthrachinonderivate 3, 13 und 15 erkennen selektiv die Plasmamembranen und den Nuclear Envelope (Zellkernmembran, Endoplasmatisches Retikulum) in lebenden Zellen, während Verbindung 12 eine hohe Affinität zum Zellkern aufweist. Infolge der sehr guten photophysikalischen Eigenschaften sind die Fluororophore für die modernen hochauflösenden Fluoreszenmikroskopiemethoden (4pi, STED, SMI-Vertico) geeignet. •Metallbindende Sonden Zur fluorometrischen Bestimmung von intrazellulären Zn2+-Ionen wurde das Ligandensystem 17 entwickelt. Die qualitative Bestimmung der Zn2+-Ionen erfolgte durch die Emissionsabnahme des nahinfrarot emittierenden Fluorophors infolge der Komplexierung von Zn2+-Ionen über die Bispicolylamineinheit des Ligandensystems. Aufgrund der zellulären, phototoxischen Eigenschaften von Trisbipyridylrutheniumkomplexen wurde ein mit Anthrachinonderivat funktionalisierter Trisbipyridylrutheniumkomplex synthetisiert. Das Konjugat zeigt im Vergleich zu den bekannten Trisbipyridylrutheniumkomplexen eine erhöhte Zellpermeabilität, eine erhöhte Phototoxizität und eine Zellakkumulation, die vom Anthrachinon dirigiert wird. •Biokonjugate (Protein- und Peptidnukleinsäurekonjugate) Die Spezifität der Aminoanthrachinon-Fluorophore wurden durch Konjugation an das Protein Wheat germ agglutinin (WGA) und an eine spezielle, repetitive Peptidnukleinsäuresequenz in fixierten Zellen verbessert. Das WGA-Konjugat stellt ein Beispiel aus dem Bereich der Immunofärbungen in der biotechnologischen Anwendung dar. Über die hochselektive Markierung der entwickelten PNS-Konjugate wurde mit Hilfe von Fluoreszenz in situ Experimenten und mittels Mikroinjektionstechnik die topologische Anordnung der Zentromerregion von Chromosom 9 in menschlichen Zellen quantifiziert. •Zytostatika Zwei etablierte und bekannte Zytostatika auf Anthrachinonbasis sind Doxorubicin und Mitoxantron. Ein weiteres Derivat wurde entwickelt, das eine hohe zytostatische Wirkung auf diverse Zellen zeigt. Die zelluäre Toxizität der Verbindung beruht auf Apoptosevorgängen.

Translation of abstract (English)

Anthraquinone dyes belong to the stable compounds in the organic chemistry and show brilliant colours as well as high lightfastness. One of the features of these dyes are good photophysical properties and therefore they have a high relevance as molecular probes for bioanalytical applications and for cellular imaging. Various nearinfrared emitting anthraquinone derivatives and bioconjugates were devoloped. Dyes showing unusual accumulation and subcellular distribution in live cells, dyes providing high specific labelling in fixed cells, dyes reporting on biorelevant metal ions and dyes releasing the programmed cell death are reported in this thesis. The most important newly developed probes and their applications are discussed below: •In vivo selective markers The new developed anthraquinone derivatives 3, 13 and 15 recognize selectively plasmamembranes and nuclear envelope (nuclearmembrane, endoplasmatic reticulum) in live cells while compound 12 shows a high affinity to the nucleus. Due to the good photophysical properties the fluorophores are appropriate to modern, high resolution fluorescencemicroscopy methodolgy (4pi, STED, SMI-Vertico). •Metal binding probes Compound 17 was developed for fluorometric determination of intracellular Zn2+-Ions. The qualitative determination of Zn2+-ion concentration results from quenching of the nearinfrared emission due to Zn2+-Ion complexation by the bispicolylamine unit of the ligandsystem. Due to cellular, phototoxic properties of trisbipyridylrutheniumcomplexes a functionalized anthraquinone derivative of the trisbipyridylrutheniumcomplex was synthesized. The new developed ruthenium conjugat shows, compared to known trisbipyridylrutheniumcomplexes, high cell permeability, high phototoxicity and cell accumulation which is conducted by the anthraquinone. •Bioconjugates (proteine- and peptidenucleicacid conjugates) The specifity of Aminoanthraquinone-Fluorophores were improved by conjugation to the proteine Wheat germ agglutinin (WGA) and to a special, repetitive peptide-nucleicacid sequence in fixed cells. WGA conjugat presents an example of immunostains in biotechnology applications. By the high selective labelling of designed PNA conjugates the topological arrangement of the centromer region of chromosome 9 in human cells were quantified via fluorescence in situ experiments and microinjectiontechnology. •Cytostatic drug Two established and known cytostatic drugs of anthraquinone basis are doxorubicine and mitoxantrone. Further derivative, which shows a high cytostatic effect to diverse cells, was developed. Cellular toxicity of this compound depends on apoptotic procedures.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Krämer, Professor Roland
Date of thesis defense: 21. November 2008
Date Deposited: 17. Dec 2008 10:53
Date: 2008
Faculties / Institutes: Fakultät für Chemie und Geowissenschaften > Institute of Inorganic Chemistry
Subjects: 540 Chemistry and allied sciences
Controlled Keywords: Fluoreszenz
Uncontrolled Keywords: Nahinfrarot emission , Aminoanthrachinon , zelluläres Imaging , Zellmembran , Zellkernnear infrared emission , in vivo imaging , cell membran , cell nucleus , aminoanthraquinone
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