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Role of Growth/Differentiation factor (GDF) 15 in the regulation of embryonic neural precursors

Carrillo García, Carmen

German Title: Rolle von GDF15 in der Regulierung embryonaler neuraler Vorläuferzellen

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Abstract

TGF-b superfamily members play important roles in the regulation of multiple aspects of neural stem cell behaviour. Growth/differentiation factor 15 (GDF15), a new member of this superfamily recently cloned and characterized by our lab and others, has been shown to be expressed at low levels in the rodent brain (Böttner(a) et al., 1999) and to be particularly localised in neurogenic areas as the sub-ventricular zone (SVZ) of the lateral ventricles (Schober et al., 2001). As a follow up of this observation, in this study I investigated the possibility that GDF15 may play a role in the regulation of neural precursor behaviour during brain development. In this work, I first demonstrated that GDF15 is expressed in neurogenic areas of the mouse brain during development and that neural precursor cells (NPCs) represent the main source of GDF15. I next analysed a GDF15 KO / lacZ KI mouse line developed in our lab to investigate the effect of lack of GDF15 expression on NPCs. Comparative analysis between NPCs isolated from WT and GDF15-/- mice revealed that absence of GDF15 leads to a decrease in the expression of EGFR in NPCs without affecting the total number of primary clone forming precursors neither in the ganglionic eminence (GE) nor in the Hippocampus. However, in the GE absence of GDF15 alters the timing of cell cycle exit of secondary progenitors differentiating from primary NPCs. These observations in vitro were also confirmed in vivo. Analysis of brain neurogenic areas by immunohistochemistry showed that lack of GDF15 induces a downregulation of EGFR expression in neural precursor cells in both hippocampus and GE, leading to a decrease in neural precursor proliferation in the hippocampus but not affecting the proliferation of primary precursors in the GE. Instead, I found that in this region in vivo as in vitro, in the absence of GDF15 expression, secondary precursors are going extra round of proliferation leading to an increase in mash1 immunopositive cells in the SVZ and in the lateral GE. Thus, this is the first study which describes GDF15 as a new regulatory molecule of the neuronal lineage in the developing mouse telencephalon.

Translation of abstract (German)

Die Mitglieder der TGF-b Superfamilie spielen eine wichtige Rolle in der Regulierung des Verhaltens neuraler Stammzellen. Ein neues Mitglied dieser Superfamilie, der Wachstums- und Differenzierungsfaktor 15 (Growth/differentiation factor 15; GDF15), wurde kürzlich kloniert und in unserem sowie weiteren Laboren charakterisiert. Es wurde gezeigt, dass GDF15 im Gehirn von Nagetieren schwach exprimiert wird (Böttner(a) et al., 1999) und im Besonderen in neurogenen Regionen, wie der subventrikulären Zone (SVZ) der lateralen Ventrikel zu finden ist (Schober et al., 2001). Aufbauend auf diesen Ergebnissen habe ich in der vorliegenden Arbeit untersucht, ob GDF15 in der Regulierung neuraler Stamm- und Vorläuferzellen während der Entwicklung involviert ist. Dabei konnte erstmals gezeigt werden, dass GDF15 während der Entwicklung in neurogenen Regionen des Mäusegehirns exprimiert wird und dass GDF15 hauptsächlich von neuralen Stamm- und Vorläuferzellen (neural precursor cells; NPCs) gebildet wird. Des Weiteren habe ich an Hand einer in unserem Labor generierten GDF15 KO / lacZ KI Mauslinie den Effekt von GDF15 in seiner Abwesenheit untersucht. Vergleichende Analysen von isolierten NPCs aus Wildtypund GDF15-/--Mäusen zeigen, dass das Fehlen von GDF15 zu einer verringerten Expression von EGFR (epidermal growth factor receptor) führt. Dabei wird die Anzahl an NPCs, die primäre Klone bilden können, weder in der Ganglionic Eminenz (GE) noch im Hippocampus beeinträchtigt. Allerdings führt die Abwesenheit von GDF15 in der GE zu einem zeitlich veränderten Austritt differenzierender sekundärer NPCs aus dem Zellzyklus. Diese in vitro Beobachtungen konnten auch in vivo bestätigt werden. An Hand immunohistochemischer Untersuchungen neurogener Regionen konnte gezeigt werden, dass der Verlust von GDF15 zu einer verringerten Expression des EGFRezeptors in NPCs des Hippocampus als auch der GE führt. Die Herunterregulierung des EGFRs wiederum hat eine verminderte Proliferation von NPCs im Hippocampus, nicht jedoch in der GE zur Folge. Stattdessen verbleiben in dieser Region sekundäre NPCs eine zusätzliche Runde im Zellzyklus und führen dadurch zu einem Anstieg mash1-immunopositiver Zellen in der SVZ und der lateralen GE. Bei der vorliegenden Arbeit handelt es sich somit um die erste Studie, die GDF15 als einen neuen Regulationsfaktor der neuronalen Abstammunglinie im sich entwickelnden Maus-Telencephalon beschreibt.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Unsicker, Prof. Dr. Klaus
Date of thesis defense: 12. November 2008
Date Deposited: 05. May 2009 15:54
Date: 2008
Faculties / Institutes: Service facilities > Interdisziplinäres Zentrum für Neurowissenschaften
Subjects: 570 Life sciences
Controlled Keywords: Biologische Bibliothek
Uncontrolled Keywords: neural precursor cells , GDF15 , mouse brain
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