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Etherlipid-Defizienz : Phänotypische Veränderungenim Kleinhirn der Maus

Teigler, André

English Title: Etherlipid-Deficiency : Phenotypical Changes in the Mouse Cerebellum

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Abstract

Etherlipide bzw. Plasmalogene sind bei Säugetieren Bestandteile der Zellmembran. Die höchsten Konzentrationen findet man im Myelin des zentralen Nervensystems. In dieser Arbeit wurde ein Etherlipid-defizientes Mausmodell benutzt, um die Auswirkungen dieser Defizient auf das zentrale Nervensystem zu untersuchen. Zu diesem Zweck wurden verschiedene histologische als auch molekularbiologische, biochemische und zellbiologische Methoden etabliert und angewendet. Besonders im Kleinhirn, aber auch im Kortex und im Sehnerv zeigten sich vielfältige Veränderungen. Die Dismyelinisierung, die schon in meiner Diplomarbeit im Kortex festgestellt wurde, war auch im Kleinhirn zu sehen. Neben einer Störung des Foliationsmuster des Kleinhirns wurden auch Schwellungen in den Axonen der Purkinjezellen beobachtet. Elektronenmikroskopische Aufnahmen und Kolokalisationsstudien zeigten große Ansammlung von IP3R1-positiven Membranen, die oftmals in der direkten Umgebung des Ranvierschen Schnürrings zu finden waren. Ebenso verändert war die Innervierung der Purkinjezellen. Der Bereich der Kletterfaserinnervierung war reduziert zugunsten vermehrter Parallelfaserinnervierung. Ein weiterer Phänotyp, der sowohl im Kortex, Sehnerv und Kleinhirn zu finden war, ist eine Verlängerung des Caspr-positiven paranodalen Bereiches, wobei die Verteilung der Natrium- und Kaliumionenkanäle nicht verändert war. Eine Genexpressionsanalyse des Kleinhirns zeigte eine Abregulierung der unfolded protein response. Nähere Untersuchungen des Mausmodells unter dem Aspekt des oxidativen Stresses ließen nur wenige Veränderungen außerhalb des zentralen Nervensystems erkennen. Obwohl das gesamte antioxidative Potential nicht verändert war, zeigte sich im zentralen Nervensystem dennoch eine deutliche Reduktion der oxidativen Abbauprodukte von mehrfach ungesättigten Fettsäuren. Auch unter künstlichem oxidativen Stress war keine erhöhte Oxidation von Etherlipid-defizienten Proben zu beobachten. Dennoch zeigten sich Etherlipid-defiziente Fibroblasten anfälliger gegenüber induziertem oxidativen Stress. Ob und inwiefern die beobachteten Phänotypen zusammenhängen, bleibt zu klären.

Translation of abstract (English)

Etherlipids and plasmalogens respectively are vital parts of the mammalian cell membrane. The highest concentration can be measured in the central nervous system myelin. A etherlipid-deficient mouse model was used in this work to elucidate the impact of Etherlipid-deficiency on the central nervous system. Several kinds of histological, molecular biological, biochemical and cell biological methods were deployed to achieve this goal. Differences could be observed especially in the cerebellum but also in the central cortex and in the optic nerve. The dismyelination which was already seen in the cortex during my diploma thesis could also be seen in the cerebellum. Other observed phenotypes were a disturbance of the cerebellar foliation pattern and axonal swelling of the Purkinje cells. Electro-microscopical pictures and colocalization studies showed an unusual aggregation of IP3R1-positive membranes which were very often located next to the node of Ranvier. The Purkinje cell innervation was also changed. The area of climbing fiber innervation was reduced in favour of parallel fiber innervation. A general phenotype which was observed in the cerebellum, cortex and optical nerve was an elongation of the Caspr-positive paranodal region. Remarkably the distribution of sodium and potassium channels was not changed. A gen expression analysis of the cerebellum showed a reduced level of proteins connected to the unfolded protein response. Further investigations of the antioxidative status of our mouse model showed little differences outside of the central nervous system. Although the total antioxidative potential was not altered a remarkable reduction of poly unsaturated lipid peroxidation products was measured. Also artificial oxidative stress induced no significant difference in oxidation between wild type and etherlipid-deficient animals. Nevertheless Etherlipid-deficient fibroblast showed a higher sensitivity towards induced oxidative stress. If these observed phenotypes are interconnected still needs to be revealed.

Item Type: Dissertation
Supervisor: Wieland, Prof. Dr. Felix T.
Date of thesis defense: 15 May 2009
Date Deposited: 08 Jul 2009 11:50
Date: 2009
Faculties / Institutes: The Faculty of Bio Sciences > Dean's Office of the Faculty of Bio Sciences
Subjects: 570 Life sciences
Uncontrolled Keywords: Etherlipid , Plasmalogene , Kleinhirn , Ranvierscher Schnürring , PurkinjezelleEtherlipids , Plasmalogens , Cerebellum , Node of Ranvier , Purkinjecell
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