Deutsche Übersetzung des Titels: Studien zur Variation in Wirtsgenen, die für Bindungspartner von Plasmodium Leberstadien kodieren und die Empfänglichkeit für Malaria

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Abstract

Das Leberzellstadium ist die erste notwendige Replikationsphase des Plasmodium- Parasiten im Säugetier. Schnelles intrazelluläres Wachstum und Ausdifferenzierung eines einzelnen Parasiten in der Leberzelle führt zur Freisetzung von tausenden Merozoiten, die anschließend Erythrozyten infizieren. Interaktionen zwischen Parasit und Wirt während dieser klinisch unauffälligen Phase sind größtenteils unbekannt. Es wurde gezeigt, dass lebenswichtige Proteine des Parasiten mit Proteinen des Wirts, wie Apolipoprotein A1 (APOA1), Fatty Acid Binding Protein (FABP1) und SNAP-assozierten Protein (SNAPAP), kooperieren. In meiner Studie untersuchte ich in Patienten aus malaria-endemischen Gebieten genetische Varianten in den drei Genen, die diese Leberstadien-spezifischen Liganden kodieren, und analysierte ihren Einfluss auf die Häufigkeit von P. falciparum Infektionen und den Krankheitsverlauf. Meine Ergebnisse zeigen, dass der Einzelnukleotidpolymorphismus rs670 (G/A), im 5’ untranslatierten Bereich von APOA1, die Häufigkeit und den Ausgang von P. falciparum Malaria beeinflusst. Nicht immune Kinder unter 5 Jahren, die das G Allel haben, hatten ein 50% geringeres Risiko einer Reinfektion und eine signifikant reduziertes Risiko für schwere Malaria. Es ist beschrieben, dass genetische Eigenschaften wie Sichelzellanämie (HbAS) und andere Varianten vor Komplikationen schützen, die durch P. falciparum Blutstadien ausgelöst werden. Zusätzliche in vitro Experimente lassen auf eine verbesserte Entwicklung von späten P. berghei Leberstadien durch APOA1 schließen. In dieser Studie zeige ich, dass zusätzliche Selektion von Allelen, die einen Einfluss auf die prä-erythrozytäre Parasitenentwicklung haben, eine Rolle im Krankheitsverlauf von Malaria spielen können, die bisher unbekannt war. Meine Ergebnisse bestätigen die Relevanz von klinisch unauffälligen Wachstumsphasen, wie die Reifung der Plasmodium Leberstadien, für die klinische Epidemiologie von Infektionskrankheiten.

Übersetzung des Abstracts (Englisch)

Liver stage development is the first obligate replication phase of the malarial parasite Plasmodium in the mammalian host. Rapid intracellular growth and differentiation of a single parasite in the hepatocyte result in release of thousands of pathogenic blood-stage merozoites. Parasite-host interactions during this clinically silent pre-erythrocytic phase and their roles in disease outcome of Plasmodium infections remain largely unknown. It was previously shown that essential parasite-encoded proteins at the pathogen/host interface cooperate with host proteins, such as apolipoprotein A1 (APOA1),Fatty Acid Binding Protein (FABP1) and SNAP-associated Protein (SNAPAP), in the liver. In my study I used high-density screening of genetic variants in patient cohorts in a malaria-endemic area to examine the influence of genetic variations in the genes, coding for these liver stage ligands, on P. falciparum incidence and disease outcome. My results revealed that a single nucleotide polymorphism (SNP) rs670 (G/A) in the 5’ untranslated region of human APOA1 affects both incidence and outcome of P.falciparum malaria. Non-immune children below 5 years carrying the G allele had a 50% lower risk of re-infections and significantly reduced odds of severe malaria. It is well documented that the sickle cell trait (HbAS) and other established polymorphisms protect against disease caused by pathogenic Plasmodium blood stages. Further, I performed in vitro experiments that suggest an enhanced development of P.berghei late liver cell stages due to high level of APOA1. In this study, I establish that additional selection for alleles affecting pre-erythrocytic parasite development may play previously unrecognised roles in malaria disease outcome. My results verify the relevance of clinically silent pathogen expansion phases, such as maturation of Plasmodium liver stages, for the clinical epidemiology of infectious diseases.