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Abstract

Das hormon-unabhängige Prostatakarzinom und das duktale Adenokarzinom des Pankreas stehen weit oben in der Krebssterberate und bis heute gibt es für beide Krankheiten keine effektive Behandlungsmöglichkeit. Eine potentielle Erklärung für das aggressive Erscheinungsbild beider Erkrankungen liefert die Krebsstammzellhypothese. Sie geht davon aus, dass die Initiation, die Progression und die Metastasenbildung in Tumoren von Krebsstammzellen (auch Tumor-initiierenden Zellen) gesteuert werden. Diese hoch tumorigenen Zellen besitzen eine starke Resistenz gegenüber konventionellen Behandlungen und therapeutische Misserfolge sind auf eine unvollständige Entfernung dieses Zelltyps zurückzuführen. Aus diesem Grund sind neue, auf Krebsstammzellen ausgerichtete Therapieansätze notwendig. In dieser Studie wurde im ersten Teil die Wirkung einer Behandlung mit Sulforaphan und TRAIL auf Krebstammzelleigenschaften im hormon-unabhängigen Prostatakarzinom untersucht. Die Ergebnisse auf die Sphäroid- und die Koloniebildung, die stammzellrelevante Proteinexpression, das Differenzierungspotential und die Tumorigenität zeigten, dass mit einer TRAIL-Behandlung Tumorzellen mit Eigenschaften von Krebsstammzellen angereichert wurden. Dieser Effekt von TRAIL konnte mit einer zusätzlichen Sulforaphan Behandlung verhindert und zudem der hoch tumorigene Zelltyp signifikant reduziert werden. Im zweiten Teil dieser Studie wurde ein primäres Xenograftmodell vom duktalen Adenokarzinoms des Pankreas hergestellt, um den Einfluss des Tumormikroumfeldes auf Krebsstammzellen zu analysieren. Dabei wurde die Beeinflussung von mesenchymalen Stammzellen auf das Verhalten von Krebsstammzellen näher betrachtet. Die Ergebnisse zeigten, dass die Morphologien der Xenografts mit den Originaltumoren vergleichbar waren. Mit steigender Passage präsentierten die Xenografts ein aggressiveres Wachstumsverhalten und eine Selektion von Krebsstammzellen. Diese Selektion wurde durch eine Ko-Transplantation von mesenchymalen Stammzellen weiter verstärkt. Unterstützend dazu zeigten die Xenografts und die in vitro Versuche, dass mesenchymale Stammzellen die Proliferation, die epithelial-mesenchymale Transition, die Resistenz und Krebsstammzell-Marker Expression von pankreatischen Tumorzellen förderten. Zusammenfassend wurden in dieser Arbeit unterschiedliche Beeinflussungen von KSZ untersucht. Die Daten deuteten darauf hin, dass das Phytochemikal Sulforaphan Krebsstammzellen für eine TRAIL-Therapie sensibilisieren konnte. Zudem wurde in dem primären Xenograftmodell eine Selektion der Tumor-initiierenden Zellen beobachtet, die bei einer Anwesenheit von mesenchymalen Stammzellen im Tumormikroumfeld weiter verstärkt wurde.