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Abstract

Cardiovascular disease causes the highest morbidity and mortality worldwide. Moreover, the prevalence of cardiac hypertrophy and failure dramatically increases with aging, most notably in women. In this context, impairment of the ubiquitin-proteasome system (UPS) is supposed to be a pivotal element in the reinforcement of aging. Moreover, an involvement of the UPS, which accounts for the preservation of cardiomyocyte structure and function by the targeted degradation of structural, functional as well as signaling proteins, in the development of cardiac hypertrophy has been suggested. However, the number of systematic studies with regard to mechanisms underlying proteasome regulation in the heart and their role in cardiac remodeling, especially in the aging heart, is currently limited. Ongoing studies in our group reveal that cardiac hypertrophy due to continuous β-adrenergic stimulation in the mouse is exaggerated by knockout of the proteasome subunit β1i. The present study therefore addresses the question whether it is the absence of β1i incorporation into active cardiac proteasome complexes or its deficiency per se, which augments cardiac hypertrophy in β1i deficient mice upon treatment with isoprenaline. Reintroduction of β1i into cardiac proteasome complexes of β1i deficient mice by way of cardiac specific (serotype 9) adeno associated viral gene transfer resulted in reduced hypertrophy development, comparable to the level in isoprenaline-treated wild type mice, and prevention of a manifest systolic and diastolic dysfunction. Presumably, the augmented hypertrophy development in the isoprenaline treated β1i deficient mice is not related to a disturbance of the sarcomeric structure or a dysregulated degradation of contractile proteins. However, reassembly of β1i into active cardiac proteasome complexes seems to be associated with higher intracellular troponin I levels compared to the control group, which may contribute to the maintenance of cardiac function. In contrast to previous studies, marked alterations of the cardiac proteome associated with strongly increased 26S proteasome activities were detected in aging mouse hearts. Moreover, this increase in 26S proteasome activities seemed adaptive with respect to the extent of the alterations in the cardiac proteome, which may be associated with the age related deterioration of the general health status of these animals. This increase in 26S proteasome activities may thus serve to maintain protein homeostasis and cardiac function during aging. In conclusion, the present study revealed for the first time that increased incorporation of β1i into active cardiac proteasome complexes following induction of hypertrophy seems to be an important protective mechanism in maladaptive cardiac remodeling. Moreover, regulation of cardiac proteasome function during aging seems more complex than expected. Collectively, the current findings highlight how important it is to gain a better insight into mechanisms that regulate proteasome function in the context of aging and the pathogenesis of heart disease.

Übersetzung des Abstracts (Deutsch)

Kardiovaskuläre Erkrankungen gehören zu den häufigsten Erkrankungen und stellen die Haupttodesursache weltweit dar. Dabei nimmt die Prävalenz der an kardialer Hypertrophie mit Übergang in die Herzinsuffizienz erkrankten Personen, v.a. Frauen, mit dem Alter dramatisch zu. Es wird davon ausgegangen, dass der im Alterungsprozess auftretende Funktionsverlust des Ubiquitin-Proteasom-Systems (UPS) ein Schlüsselelement in der Verstärkung dieses Prozesses darstellt. Weiterhin wird angenommen, dass das UPS in die Entwicklung von kardialen Erkrankungen involviert ist, da es durch den zielgerichteten Abbau von Struktur-, Funktions- und Signalproteinen sowohl die Struktur, als auch Funktion der Kardiomyozyten aufrechterhält. Dennoch ist die Anzahl systematischer Studien, welche die Mechanismen der Proteasomregulation im Herzen und deren Rolle in der Pathogenese struktureller Herzerkrankungen bzw. beim Alterungsprozess untersuchen, derzeit begrenzt. Laufende Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe weisen auf eine Verstärkung der durch anhaltende Stimulierung kardialer β-Adrenozeptoren verursachten Herzhypertrophie im Mausmodell durch Knockout der induzierbaren Proteasomuntereinheit β1i hin. Daher beschäftigte sich die vorliegende Arbeit damit, ob vorrangig der fehlende Einbau von β1i in aktive kardiale Proteasomkomplexe oder der systemische Verlust von β1i per se für die verstärkte Herzhypertrophie in den β1i-defizienten Mäusen nach Isoprenalinbehandlung verantwortlich ist. Der Wiedereinbau von β1i in kardiale Proteasomkomplexe von β1i defizienten Mäusen durch Reexpression der Proteasomuntereinheit mit Hilfe herzspezifischer (Serotyp 9) adeno-assoziierter Viren führte zu einer Abschwächung der Isoprenalin-induzierten Herzhypertrophie in diesen Tieren auf das Niveau Isoprenalin behandelter Wildtyp-Mäuse und verhinderte das Auftreten einer systolischen ebenso wie einer diastolischen Dysfunktion. Die verstärkte, durch β-adrenerge Überstimulation verursachte Hypertrophieentwicklung in den β1i-defizienten Mäusen ist vermutlich nicht auf eine Störung der Sarkomerstruktur bzw. einen dysregulierten Abbau kontraktiler Proteine zurückzuführen. Allerdings scheint der Einbau von β1i in aktive Proteasomkomplexe des Herzen mit einer erhöhten Menge von intrazellulärem Troponin I als in der Kontrollgruppe assoziiert zu sein, was zur Aufrechterhaltung der kardialen Funktion beitragen könnte. Im Gegensatz zu vorhergehenden Studien konnten im Zusammenhang mit dem Alterungsprozess deutliche Änderungen des kardialen Proteoms, welche mit einer starken Zunahme der 26S-Proteasomaktivitäten assoziiert waren, festgestellt werden. Des Weiteren scheint die Zunahme der 26S-Proteasomaktivitäten adaptiv zu Änderungen im kardialen Proteom zu erfolgen und mit einer altersbedingten Verschlechterung des Allgemeinzustands der Tiere assoziiert zu sein. Sie dient damit höchstwahrscheinlich der Aufrechterhaltung der Proteinhomöostase und der Herzfunktion im Alterungsprozess. Zusammenfassend wurde in der vorliegenden Studie erstmals gezeigt, dass der erhöhte Einbau von β1i in kardiale Proteasomkomplexe nach Hypertrophieinduktion ein wichtiger Schutzmechanismus bei diesem kardialen Umbauprozess zu sein scheint. Weiterhin könnte die Regulation der kardialen Proteasomfunktion im Alterungsprozess wesentlich komplexer sein als eingangs vermutet. Daher verdeutlichen die vorliegenden Ergebnisse wie wichtig es ist die mutmaßlich wichtige Rolle der Regulation der Proteasomfunktion sowohl beim Altern, als auch bei der Entwicklung von Herzmuskelerkrankungen besser zu verstehen.