Deutsche Übersetzung des Titels: Ein neues 4-wertiges diskretes Netzwerk zur Analyse von Signal-Ereignissen durch Integration von Protein Wechselwirkungs- und Genexpressionsdaten mit Anwendungen auf die hematopoetische Differentierung

Vorschau

PDF, Englisch Download (11MB) | Nutzungsbedingungen

Abstract

Signaltransduction is an important process, that is crucial for the interplay of cells in multicellular organisms and controls among other things cellular proliferation and cellular differentiation. The complexity of signalling networks and the absence of comprehensive and accurate quantitative data make a precise mathematical description of such networks difficult. This work deals with the questions, if and how predications about signalling processes for specific cellular models can be made with the aid of interaction databases and gene expression profiles. Starting from molecular interaction-databases complex networks are generated comprising all known cellular signalling paths. But, not all of them play a role in a specific cellular model. The specific adaptation of the networks to a specific cellular system is achieved by additional integration of data obtained from gene expression profiles. Thereby, 1. the information about expression or non-expression of a gene and 2. the change of gene expression in time (increase, decrease or unchanged) is used. 1. Information about the expression is included in the calculations, by removing unexpressed elements from the network and thus changing its topology. 2. Chronological changes in expression are integrated in the estimations by a four-valued, discrete network containing statistical elements, that was developed in this work. This network is able to deal with contradicting data and pays attention to the importance of feedback loops for differentiation processes. This enables an extraction of subnetworks having a dynamic that approximates the measured data best. Hematopoietic processes, playing among other things a role in development of leukaemias, were examined with a sensitivity analysis. The analysis revealed central molecules of EpoR induced hematopoesis, like AKT, PIP3, Pi3K, Lyn, ERK.

Übersetzung des Abstracts (Englisch)

Signaltransduktion ist ein wichtiger Prozess, der für das Zusammenspiel der Zellen in mehrzelligen Organismen essentiell ist und u.a. Zellproliferation sowie Zelldifferenzierung kontrolliert. Die Komplexität von Signalnetzwerken und das Fehlen von umfassenden und genauen quantitativen Daten gestalten eine exakte mathematische Beschreibung solcher Netzwerke schwierig. Diese Arbeit befasst sich mit der Frage, ob und wie mit Hilfe von Interaktionsdatenbanken und Genexpressionsprofilen Aussagen über Signalprozesse für spezifische Zellmodelle getroffen werden können. Ausgehend von Interaktionsdatenbanken werden komplexe Netzwerke generiert, die alle bekannten Signalwege in den Zellen zusammenfassen. Diese spielen jedoch nicht alle in einem spezifischen Zellmodell eine Rolle. Die spezifische Anpassung der Netzwerke an ein bestimmtes zelluläres System erfolgt durch zusätzliche Integration von Daten aus Genexpressionsprofilen. Dabei werden 1. die Information über Expression bzw. Nicht-expression eines Genes, sowie 2. die zeitliche Veränderung der Expression von Genen (Zunahme, Abnahme oder unveränderte Expression) verwendet. 1. Informationen zur Expression werden durch ein Entfernen der nichtexprimierten Elemente aus dem Netzwerk berücksichtigt und verändern somit die Topologie des Netzwerkes. 2. Zeitliche Veränderungen der Expression werden durch ein in dieser Arbeit entwickeltes vierwertiges, diskretes Berechnungsverfahren, welches auch statistische Elemente enthält, mit Widersprüchen zurechtkommt und die Wichtigkeit von Rückkoppelung bei Differenzierungsprozessen beachtet, berücksichtigt. Dies ermöglicht eine Extraktion von Teilnetzwerken, deren Dynamik den gemessenen Daten am besten entspricht. Mit Hilfe einer Sensitivitätsanalyse wurden Prozesse der Hematopoese untersucht, die u.a. bei der Entstehung von Leukemien eine Rolle spielen. Dabei konnten zentrale Moleküle für die EpoR induzierte Hematopoese, wie beispielsweise AKT, PIP3, Pi3K, Lyn, ERK identifiziert werden.