Englische Übersetzung des Titels: Numerical methods for dynamical complexity reduction of biochemical reaction systems

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Abstract

Zunehmende Größe und Komplexität von kinetischen Modellen biochemischer Systeme erfordern effiziente numerische Methoden zur Identifizierung funktioneller Einheiten, die unabhängig voneinander betrachtet werden können. Darüber hinaus verlangt das hochgradig nichtlineare Verhalten biologischer Systeme dynamische Verfahren zur Komplexitätsreduktion. Im Rahmen dieser Arbeit wurden methodische Ansätze entwickelt, welche die modulare Struktur biochemischer Netzwerke dynamisch analysieren und eine Aussage über die Auswirkungen zeitabhängiger Spezies- bzw. Flussstörungen auf das Verhalten der Systeme ermöglichen. Die lokale Methode zur Komplexitätsreduktion basiert auf dem Konzept der Zeitskalenseparation und erlaubt eine fehlerkontrollierte Analyse von Spezieskopplungen an die maßgebende Dynamik der biochemischen Netzwerke in einer kleinen Umgebung des Referenzpunktes auf der Lösungstrajektorie. Eine Erweiterung des lokalen Ansatzes zur Komplexitätsreduktion stellen die globalisierten Verfahren dar. Sie beruhen auf einer Sensitivitätsanalyse entlang der Lösungstrajektorien, die auf vorher definierten Zeitintervallen stattfindet. Zusätzlich zur stückweisen Analyse der Spezieskopplungen ermöglichen die globalen Verfahren eine fehlerkontrollierte Identifizierung lokaler Erhaltungsbeziehungen. Weiterhin bildet eine modifizierte Hauptkomponentenanalyse der Flusskontrollkoeffizienten, welche die Propagation der Flussstörungen mit der Zeit beschreiben, die Basis eines Algorithmus zur Analyse wechselseitiger Flussbeziehungen in Reaktionssystemen. Die aussagekräftigen Anwendungen der entwickelten Verfahren auf das Peroxidase-Oxidase-Modell und auf unterschiedliche Modelle für Glykolyse in Hefe zeigen die systembiologische Relevanz der Methoden im Sinne von Gewinnung funktioneller Einsichten in die Dynamik biochemischer Systeme.

Übersetzung des Abstracts (Englisch)

Increasing size and complexity of kinetic models of biochemical systems require efficient numerical methods for identification of functional subsystems which can be studied independently. Moreover, the highly nonlinear behaviour of biological systems calls for dynamic complexity reduction techniques. Within the scope of this thesis methodological approaches were developed which analyze the modular structure of biochemical networks dynamically and allow a statement about the effects of the time-dependent species or flux perturbations on the behaviour of the systems. The local complexity reduction method is based on the concept of time-scale decomposition and permits an error-controlled analysis of species couplings to the active dynamics of biochemical networks in the neighborhood of a reference point on the solution trajectory. The globalized methods represent an extension of the local approach. They are based on the sensitivity analysis along state trajectories whithin user defined time intervals. In addition to the piecewise analysis of species couplings the global approach allows an error-controlled identification of local conservation relations. Furthermore, a modified principal component analysis of the flux control coefficients describing the propagation of small flux perturbations with time forms the basis of an algorithm for the analysis of reciprocal flux relations in reaction systems. The meaningfull applications of the developed algorithms to the Peroxidase-Oxidase model and to different models for glycolysis in yeast show the biological relevance of the methods in the sense of providing of functional insights into dynamics of biochemical systems.