English Title: Functionel role and regulation of L1CAM on human pancreatic tumorendothelium under the influence of immunmodulatory cytokines

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Abstract

Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der funktionellen Rolle des Zelladhäsionsmoleküls L1CAM und dessen heterophilischen Bindungspartnern Neuropilin-1 (NRP-1) und β1 Integrin auf humanen Pankreas Tumorendothelzellen in vitro. Es konnte gezeigt werden, dass das Pankreas Tumorgewebe sich im Vergleich zu peritumoralem nicht-malignen Pankreasgewebe durch erhöhte Vaskularisierung sowie durch eine selektiv erhöhte endotheliale L1CAM Expression in situ unterscheidet. Zusätzlich konnten belegt werden, dass die Pankreas Tumorendothelzellen im Vergleich zu den Kontrollendothelzellen eine erhöhte L1CAM Expression in vitro zeigten. Weitere Untersuchungen bewiesen eine Tumormikromilieu- sowie Zytokin-induzierte Modulation der endothelialen L1CAM Expression. Die erhöhte L1CAM Expression der Tumorendothelzellen korrelierte mit einer selektiv verstärkten Migrations- und Angiogenesekapazität in vitro. Weiterhin vermittelte eine erhöhte L1CAM Expression der Tumorendothelzellen eine selektiv gesteigerte Zelladhäsion und –transmigration von Tumorzellen und regulatorischen T-Zellen durch Tumorendothel in vitro. Die spezifische Blockade von L1CAM und dessen Bindungspartnern NRP-1 und β1 Integrin auf Kontroll- und Tumorendothel in vitro bestätigte deren funktionelle Rolle an der selektiv gesteigerten Migration und Ausbildung tubulärer Fortsätze der Tumorendothelzellen in vitro. Ebenfalls die gesteigerte Zelladhäsion und transendotheliale Migration von Tumorzellen und regulatorischen T-Zellen konnte durch spezifische Blockade von L1CAM und dessen Bindungspartnern funktionell inhibiert werden. Die Blockade von L1CAM und dessen Bindungspartnern NRP-1 und β1 Integrin auf Tumorendothel könnte als therapeutische Ansatz zur Inhibition der Angiogenese, zur Blockade von Metastasierungsprozessen sowie zur Inhibition einer Treg-selektiven Infiltration ins Pankreas Tumorgewebe führen.

Translation of abstract (English)

The present work deals with the functional role of the cell adhesion molecule L1CAM and its heterophilic binding partners Neuropilin-1 (NRP-1) and β1 integrin on human pancreatic tumor endothelial cells in vitro. It could be demonstrated that the pancreatic tumor tissue compared to peritumoral non-malignant pancreatic tissue differs by increased vascularization and a selective increase of endothelial L1CAM expression in situ. In addition, we observed that the pancreatic tumor endothelial cells compared to the control endothelial cells showed increased L1CAM expression in vitro. Further investigation demonstrated a tumor microenvironment- and cytokine-induced modulation of endothelial L1CAM expression. The increased L1CAM expression of the tumor endothelial cells correlated with a selective increased migration and angiogenic capacity in vitro. Furthermore, the increased expression of L1CAM mediated a selective increase in cell adhesion and transmigration of tumor cells and regulatory T-cells through the tumor endothelium in vitro. The specific inhibition of L1CAM and its binding partners NRP-1 and β1 integrin in control and tumor endothelial cells in vitro confirmed their functional role in the selectively increased migration and tube formation of the tumor endothelial cells in vitro. Also the increased cell adhesion and transendothelial migration of tumor cells and regulatory T-cells could be functionally blocked by specific inhibition of L1CAM and its respective binding partners. The inhibition of L1CAM and its binding partners NRP-1 and β1 integrin tumor endothelial cells could serve as a therapeutic approach to an inhibition of vascularization and metastatic processes as well as to an inhibition of Treg-selective infiltration into the pancreatic tumor tissue.