German Title: Kombinierte Photonen-Kohlenstoffionen-Bestrahlungsplanung

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Abstract

Carbon ion therapy is a promising treatment modality that is not widely accessible to patients due to limited resources and a high cost of treatment. Therefore, it is necessary to consider mixed modality treatments where carbon ions are utilized in combination with the more widely available and accessible, photon therapy. In contemporary clinical combined treatments, photon fractions and carbon ion fractions are separately optimized and simply accumulated based on the RBE weighted dose. Such a “naive” combination does not fully exploit physical and radiobiological advantages emerging from the interplay of both modalities. Carbon ions excel at delivering high RBE conformal dose to the target volume and avoid delivering dose to distal healthy tissue. Photons, besides generally larger integral dose, have a lower RBE and are desirable to irradiate target subvolumes that are adjacent to healthy tissue or have healthy tissue infiltrated by tumour tissue, due to the greater fractionation potential. This thesis presents a novel method to exploit these differences by simultaneously optimizing photon and carbon ion fluence contributions in order to answer the question: what is the ideal combined photon-carbon ion fluence distribution given a specific fraction allocation between photons and carbon ions? The joint optimization framework allows for the synergistic optimization of photon–carbon ion treatments based on the cumulative biological effect, incorporating both the variable RBE of carbon ions and the fractionation effect within the linear quadratic (LQ) model. As a part of this study, the joint optimization workflow was implemented within the open source treatment planning toolkit matRad. Joint optimization strategies yield individually non-conformal photon and carbon ion dose distributions that cumulatively deliver a homogeneous conformal biological effect distribution in the target volume. Compared to conventional combined treatments, joint optimized treatments exhibit better conformity and better sparing of critical structures through a spatial redistribution of dose between modalities and a non-uniform fractionation schedule within the target volume. Depending on the fraction allocation between modalities, there exists an optimized temporal distribution of biological effect where parts of the target volume are hypofractionated while areas around dose limiting critical structures are spared through fractionation. The additional degrees of freedom from the spatial and temporal redistribution of fluence enables the exploration of a new spectrum of plans that can better address physical and radiobiological treatment planning challenges. Apart from a proof of concept, the impact of key underlying treatment parameters were also investigated. With regards to fraction allocation for photon–carbon ion treatments, the joint optimized treatments were shown to benefit from a reduction in carbon ion fractions due to their limited fractionation capacity. The choice of LQ model parameters and an assumed fractionation benefit drives the biological motivation to fractionate dose, without it the joint optimization was purely driven by the physical characteristics and beam angles selected for treatment. Furthermore, the choice of LEM version for carbon ion RBE estimation predicts the fractionation capacity of carbon ions. The clinically used LEM I predicts a higher effectiveness of carbon ions in the entrance region and fragmentation tail as compared to LEM IV. Therefore, the use of LEM I in joint optimization results in a lowering of carbon ion contributions in order to spare healthy tissue located at the entrance channel and fragmentation tail. Finally, the method was demonstrated for six glioblastoma patients, where the CTV contains tumour infiltrated healthy tissue that would benefit from a fractionated treatment. In comparison to the current clinical standard of independently optimized photon–carbon ion plans, the optimal plan dose to CTV was primarily delivered by photons while carbon ions are restricted to the GTV with variations depending on tumour size and location. The joint optimization approach results in a targeted application of carbon ions that (1) reduces dose in normal tissues within the target volume which can only be protected through fractionation and (2) boosts central target volume regions in order to reduce integral dose. In conclusion, this thesis presents the first joint optimization framework that allows for an evidence based and mathematically optimal allocation of photons and carbon ions in mixed modality treatments.

Translation of abstract (German)

Die Bestrahlung mit Kohlenstoff-Ionen ist eine vielversprechende Therapiemodalität, die aufgrund begrenzter Ressourcen und hoher Kosten für Patienten nicht allgemein zugänglich ist. Daher ist es notwendig, gemischte Strahlentherapien in Betracht zu ziehen, bei denen Kohlenstoffionen in Kombination mit der weithin verfügbaren und zugänglichen Photonentherapie eingesetzt werden. Bei den gegenwärtigen klinischen Kombinationsbehandlungen werden die Photonen- und Kohlenstoffionenfraktionen separat optimiert und direkt deren RBW-gewichtete Dosen akkumuliert. Diese “naive” Kombination schöpft die physikalischen und strahlenbiologischen Vorteile der beiden Modalitäten nicht vollständig aus. Kohlenstoffionen zeichnen sich durch hohe RBW und Komformalität im Zielvolumen aus, während die Dosierung von distalem, gesunden Gewebe vermieden wird. Neben der generell größeren integralen Dosis sind Photonen hingegen, aufgrund des niedrigeren RBW sowie größeren Fraktionierungspotenzials wünschenswert, um Zielsubvolumina zu bestrahlen, die an gesundes Gewebe angrenzen oder bei denen gesundes Gewebe von Tumorgewebe infiltriert ist. In dieser Arbeit wird eine neuartige Methode zur gleichzeitigen Optimierung von Photonen- und Kohlenstoffionen-Fluenzbeiträgen unter Ausnutzung der Unterschiede beider Modalitäten vorgestellt und so die Frage beantwortet: Was ist die ideale kombinierte Photonen-Kohlenstoffionen-Fluenzverteilung zwischen Photonen und Kohlenstoffionen bei gegebenem Fraktionierungsschema? Das entwickelte Framework ermöglicht die synergistische Optimierung von PhotonenKohlenstoffionen-Behandlungen basierend auf dem kumulativen biologischen Effekt, wobei sowohl die variable RBW von Kohlenstoffionen als auch der Fraktionierungseffekt innerhalb des linear-quadratischen (LQ) Modells berücksichtigt werden. Als Teil dieser Studie wurde das gemeinsame Optimierungsframework im Open-Source toolkit matRad implementiert. Gemeinsame Optimierungsstrategien führen zu jeweils inhomogenen, nicht konformalen Dosisverteilungen der Photonen- und Kohlenstoffionenbeiträge, die kumulativ jedoch eine homogene biologische Effektverteilung im Zielvolumen liefern. Im Vergleich zu konventionell kombinierten Bestrahlungsplänen weisen gemeinsam optimierte Pläne eine bessere Konformität und eine bessere Schonung kritischer Organe durch eine räumliche Umverteilung der Dosis zwischen den Modalitäten und einen ungleichmäßigen Fraktionierungsplan innerhalb des Zielvolumens auf. Abhängig von der Fraktionsverteilung zwischen den Modalitäten gibt es eine optimierte zeitliche Verteilung des biologischen Effekts, bei der Teile des Zielvolumens hypofraktioniert werden, während Bereiche um dosislimitierende kritische Organe durch Fraktionierung geschont werden. Die zusätzlichen Freiheitsgrade der räumlichen und zeitlichen Umverteilung der Fluenz ermöglichen die Erforschung eines neuen Spektrums von Plänen, die den Herausforderungen der physikalischen und strahlenbiologischen Bestrahlungsplanung besser gerecht werden können. Neben einem Proof-of-Concept wurden auch die Auswirkungen der wichtigsten zugrunde liegenden Behandlungsparameter untersucht. Im Hinblick auf die Ausgestaltung des Fraktionsschemas von Photonen-Kohlenstoffionen-Behandlungen wurde gezeigt, dass die gemeinsam optimierten Behandlungen von einer Reduzierung der Kohlenstoffionen-Fraktionen aufgrund ihrer begrenzten Fraktionierungskapazität profitieren. Die Wahl der LQ-Modellparameter und ein angenommener Fraktionierungsvorteil treiben die biologische Motivation zur Dosisfraktionierung an. Ohne sie wurde die gemeinsame Optimierung rein von den physikalischen Eigenschaften und den für die Behandlung gewählten Strahlwinkeln getrieben. Darüber hinaus sagt die Wahl des biologischen Modells zur Abschätzung der RBW der Kohlenstoff-Ionen die Fraktionierungskapazität von Kohlenstoff-Ionen voraus. Das klinisch verwendete LEM I schätzt eine höhere Effektivität der Kohlenstoff-Ionen im Eingangsbereich und Fragmentierungsschweif im Vergleich zu LEM IV. Daher führt die Verwendung von LEM I in der Optimierung zu einer Verringerung des Kohlenstoffionen-Beitrags, um gesundes Gewebe zu schonen, welches sich im Eingangskanal und Fragmentierungsschwanz befindet. Die Methode für sechs Glioblastom-Patienten demonstriert, bei denen das CTV tumorinfiltriertes gesundes Gewebe enthält, das von einer fraktionierten Behandlung profitieren würde. Im Vergleich zum derzeitigen klinischen Standard von unabhängig optimierten Photonen-Kohlenstoffionen-Plänen wurde die optimale Plandosis für das CTV primär durch Photonen geliefert, während der Beitrag der Kohlenstoff-Ionen auf das GTV beschränkt wird; in Abhängigkeit von Tumorgröße und -lage. Der gemeinsame Optimierungsansatz führt zu einer gezielten Anwendung von Kohlenstoff-Ionen, die (1) die Dosis in normalen Geweben innerhalb des Zielvolumens, die nur durch Fraktionierung geschützt werden können, reduziert und (2) die Dosis in zentralen Zielvolumenregionen erhöht, um die integrale Dosis zu reduzieren. Zusammenfassend stellt diese Arbeit den ersten gemeinsamen Optimierungsansatz vor, der eine evidenzbasierte und mathematisch optimale Allokation von Photonen und KohlenstoffIonen in gemischtmodalen Behandlungen ermöglicht.