German Title: Bildgebung des intrazellulären pH in Tumoren in vivo mittels CEST-MRT: methodische Entwicklung und präklinische Untersuchung

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Abstract

Chemical exchange saturation transfer (CEST) magnetic resonance imaging (MRI) allows to non-invasively obtain information about the micromolecular environment of living tissues, particularly, intracellular pH (pHi). In this thesis, a method for quantitative CEST-based pHi mapping was developed enabling, for the first time, compensation of all concomitant effects on CEST signals in tumor tissues, such as unknown concentration changes and superimposing contributions.

To this end, a novel model was established enabling direct translation of magnetization exchange rates between protons in proteins and water into pH. This model utilizes (i) the reliable extraction of exchange rates, accomplished by an optimized isolation of measured CEST signals at B0 = 9.4 T, and (ii) a calibration procedure exploiting a newly identified, distinct functional behavior of CEST signals. Porcine brain lysates mimicking in vivo conditions were employed for calibration and to demonstrate reliable pH mapping in the physiologically relevant range of 6.2–8.0. Application in vivo to lesions of tumorbearing mice showed a median pHi of approximately 7.2, further validating the developed method. This novel approach, now, allows to robustly assess the potential of pHi as imaging biomarker for cancer diagnosis or treatment monitoring in preclinical settings, representing an important milestone towards application in humans.

Translation of abstract (German)

Die Chemical Exchange Saturation Transfer (CEST) Magnetresonanztomographie (MRT) ermöglicht es nicht-invasiv Informationen über das mikromolekulare Umfeld in lebenden Geweben zu erhalten, insbesondere, über den intrazellulären pH-Wert (pHi). In dieser Arbeit wurde eine Methode zur quantitativen CEST-basierten pHi-Bildgebung entwickelt, welche erstmalig alle auftretenden Effekte auf CEST-Signale in Tumorgeweben gleichzeitig kompensiert, wie beispielsweise unbekannte Konzentrationsänderungen und überlagerte Signalbeiträge.

Zu diesem Zweck wurde ein neues Modell entwickelt, welches es ermöglicht die Magnetisierungsaustauschraten zwischen Proteinprotonen und Wasserprotonen direkt in pH-Werte umzuwandeln. Dieses Modell nutzt hierfür (i) die zuverlässige Bestimmung von Austauschraten, welche durch eine optimierte Isolierung gemessener CEST-Signale bei B0 = 9,4 T ermöglicht wurde, und (ii) ein Kalibrierungsverfahren, das auf einer neu identifizierten funktionalen Abhängigkeit von CEST-Signalen beruht. Um die Gegebenheiten in vivo nachzuahmen wurde die Kalibrierung in Schweinehirnlysaten durchgeführt. Zudem konnte in Schweinehirnlysaten eine zuverlässige pH-Bildgebung im physiologisch relevanten Bereich von 6,2–8,0 gezeigt werden. Angewendet auf Läsionen tumortragender Mäuse wurde ein pHi-Median von ungefähr 7,2 ermittelt, was die Anwendbarkeit der entwickelten Methode in vivo weiter bekräftigt. Mit diesem neuen Ansatz kann nun das Potential des pHi als Bildgebungsbiomarker in der Krebsdiagnose oder Krebstherapieüberwachung im präklinischen Rahmen robust erprobt werden, was einen bedeutenden Meilenstein zur Anwendung im Menschen darstellt.