German Title: Computergestützte Modellierung der Zeitwahrnehmung und ihre dopaminerge Modulation

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Abstract

Coordinated movements, foraging, and other higher-order cognitive tasks such as speech, music, or decision-making are impossible without precise timing. Computational models of interval timing, which ranges from a few hundred milliseconds to several minutes, are expected to provide key insights into the underlying mechanisms of timing, which are to date still largely unknown. So far, existing models have only partially replicated key experimental observations, namely the psychophysical law (linear relation between subjective and objective durations), the dopaminergic modulation, and the scalar property, i.e., the linear increase of the standard deviation of temporal estimates with objective durations. Among a number of brain regions, which, based on experimental observations in humans, might take part in time perception, here I focus on the prefrontal cortex (PFC) as a candidate for interval timing. Previously, various computational models for interval timing were proposed, namely, state-space model (Buonomano, 2000), ramping activity model (Durstewitz, 2003), synfire chains (Hass et al., 2008), and striatal beat model (Miall, 1989; Matell & Meck, 2004). Here, I test two of those four models within a computational PFC model for their ability to replicate experimental observations on time perception by incorporating the state-space model and the ramping activity model into a data-driven PFC model (Hass et al., 2016). I show that the combination of the state-dependent and the PFC model into the state-space PFC model, successfully encodes time up to 750 ms and, within this range, reproduces all key experimental observations. Analyzing the underlying mechanisms, I find that the representations of different intervals rely on the natural heterogeneity in the parameters of the network, leading to stereotypic responses of subsets of neurons. Furthermore, we propose a theory for the mechanism underlying subsecond timing in this model, based on correlation and ablation experiments as well as mathematical analyses explaining the emergence of the scalar property and Vierordt’s law. The ramping activity model was previously proposed as a time perception model making use of slowly increasing firing rates saturating at different time points through a calcium-dependent after-depolarizing (AD) current. For the ramping PFC model, the calcium-dependent AD current was incorporated into the PFC model and different readout methods for time estimation were conceived and tested for their explicit use of the ramping property. By counting the number of neurons above respective thresholds, a method was found that makes use of the ramping firing rates for time estimation and successfully reproduces all three timing properties in intervals ranging from 500 – 1500 ms. The state-dependent PFC model as well as the ramping PFC model proposed in this work constitute the first data-driven models of interval timing in the range of hundreds of milliseconds to several seconds that have been thoroughly tested against a variety of experimental data. In accordance with the idea of multiple mechanisms responsible for different scales of time perception in nervous systems as proposed in the literature, here, I describe two computational models for interval timing operating on complementary time scales that are in line with experimentally observed connectivities and firing statistics of the prefrontal cortex. With this, the two proposed models provide an ideal starting point for further investigations of interval timing.

Translation of abstract (German)

Koordinierte Bewegungen, Nahrungssuche und andere kognitive Aufgaben höherer Ordnung wie Sprache, Musik oder Entscheidungsfindung sind ohne präzise Zeitschätzung unmöglich. Computergestützte Modelle der Intervallzeitschätzung, die von einigen hundert Millisekunden bis zu mehreren Minuten reicht, können wichtige Einblicke in die zugrundeliegenden Mechanismen der Zeitschätzung liefern, welche bis heute noch weitgehend unbekannt sind. Bisherige Modelle haben nur teilweise wichtige experimentelle Beobachtungen repliziert, nämlich das psychophysikalische Gesetz (linearer Anstieg der subjektiv wahrgenommenen Zeit), die dopaminerge Modulation und die skalare Eigenschaft, also der lineare Anstieg der Standardabweichung von subjektiv wahrgenommenen Zeiten. Aus einer Reihe von Hirnregionen, die, basierend auf experimentellen Beobachtungen an Menschen, an der Zeitwahrnehmung beteiligt sein könnten, konzentriere ich mich hier auf den präfrontalen Kortex (PFC) als einen Kandidaten für die Intervallzeitschätzung. Zuvor publizierte computerbasierte Zeitwahrnehmungsmodelle für die Intervallzeitmessung, wie etwa das state-space Modell (Buonomano, 2000), ramping Aktivität Modell (Durstewitz, 2003), synfire Ketten (Hass et al., 2008), und das striatal beat Modell (Miall, 1989; Matell & Meck, 2004). Hier teste ich zwei der vier Modelle, nämlich das state-space Modell und das Ramping Aktivitätsmodell innerhalb eines datengetriebenen präfrontalen Kortex (PFC) Modells auf ihre Fähigkeit experimentelle Beobachtungen zur Zeitwahrnehmung zu replizieren. Ich zeige, dass die Kombination des state-space Modells und des PFC-Modells zum state-dependent PFC-Modell erfolgreich die Zeit bis 750 ms kodiert und innerhalb dieses Bereichs alle wichtigen experimentellen Beobachtungen reproduziert. Durch die Analyse der zugrunde liegenden Mechanismen wurde festgestellt, dass die Darstellungen unterschiedlicher Intervalle auf der natürlichen Heterogenität der Parameter des Netzwerks beruhen, was zu stereotypen Reaktionen von Untergruppen von Neuronen führt. Darüber hinaus schlage ich eine Theorie für den Mechanismus vor, der der Zeitschätzung im Bereich unter einer Sekunde in diesem Modell zugrunde liegt. Diese Theorie basiert auf Korrelations- und Ablationsexperimenten, sowie mathematischen Analysen, die das Auftreten der skalaren Eigenschaft und des Vierordt’schen Gesetzes erklären. Das ramping Modell wurde bereits als Zeitwahrnehmungsmodell vorgeschlagen, da es sich die unterschiedlichen Sättigungszeitpunkte der ansteigenden Feuerraten der Neuronen aufgrund des kalziumabhängigen nachdepolarisierenden Stromes zunutze machen könnte. Für das ramping PFC-Modell wurde der kalziumabhängige nachdepolarisierende Strom in das PFC-Modell integriert. Anschließend wurden verschiedene Auslesemethoden zur Zeitschätzung entwickelt und getestet ob diese Methoden auf der Nutzung der Eigenschaft steigender Aktivitäten (ramping) beruhen. Die Bestimmung der Anzahl der Neuronen über einem Schwellwert zu jedem Zeitpunkt, lieferte eine Methode, mit der die Zeitschätzung mithilfe des Anstiegs der Feuerraten und deren Saturierung ermittelt werden konnte. Darüberhinaus konnten mit der Methode erfolgreich alle drei Zeitschätzungseigenschaften im Intervall 500 – 1500 ms reproduziert werden. Die in dieser Arbeit vorgeschlagenen Modelle, genauer das state-dependent PFC-Modell sowie das ramping PFC-Modell, stellen die ersten datengetriebenen Modelle für Intervallzeitmessung im Bereich von Hunderten von Millisekunden bis zu mehreren Sekunden dar, die umfassend gegen eine Vielzahl von experimentellen Daten getestet wurden. Im Einklang mit der in der Literatur vorgeschlagenen Vorstellung von mehreren koexistierenden Mechanismen, die für verschiedene Zeitskalen der Wahrnehmung in Nervensystemen verantwortlich sein könnten, beschreibe ich hier zwei Computermodelle für die Intervallzeitmessung auf komplementären Zeitskalen, die mit experimentell beobachteten Verbindungswahrscheinlichkeiten und Feuerstatistiken des präfrontalen Kortex übereinstimmen. Damit bieten die beiden vorgeschlagenen Modelle einen idealen Ausgangspunkt für weitere Untersuchungen der Intervallzeitmessung.